光照治疗抑郁发作的研究进展

潘蓉，廖继武，潘集阳

抑郁症又称重性抑郁障碍(major depressive disorder，MDD)是常见精神障碍之一，具有高患病率、高复发率、高自杀率等特点，据统计中国抑郁症终身患病率高达6.9%[1]。目前抑郁症的治疗方法包括药物治疗和心理治疗，但都具有明显局限性，如起效慢(平均起效时间约为2～4周)、治疗应答率低(总体治疗应答率约为67%)、某些难以耐受的不良反应等[2]。故近年来有不少研究者在抑郁症物理治疗方面展开了探索，其中光照疗法倍受关注。光照疗法简称光疗，又称光疗法或明亮光疗法，在早期主要用于治疗季节性抑郁症[3]。近年来研究发现其对非季节性抑郁症、双相障碍抑郁发作等同样具有较好的疗效，并且具有起效快、安全、经济等特点[4-5]。

1 光照治疗在抑郁发作中的应用

1.1 季节性情感障碍

1984年Rosenthal等[6]在季节性情感障碍(seasonal affective disorder，SAD)的研究中首次发现光照具有抗抑郁作用。自此，光疗作为一种不良反应少、相对安全的治疗方法倍受关注。迄今为止，已有较多研究证据表明光疗是治疗季节性情感障碍的有效措施[3]。

1.2 非季节性抑郁症

近年来光疗的应用已逐步扩大到非季节性抑郁症中。Özdemir等[7]研究发现文拉法辛与光疗联合治疗抑郁症的疗效优于文拉法辛单药治疗，并且起效更快。Meta分析结果也提示光疗可显著改善非季节性抑郁症的临床症状(SMD= 0.62，95%CI：0.88～0.35，P<0.001)，且在第2～5周时改善更为明显[8]。目前国内对光疗的研究尚处于起步阶段，2013年程明等[9]首次在国内探讨了光照联合文拉法辛治疗抑郁症的疗效与安全性，结果发现光照联合文拉法辛组在治疗后第1和第2周时疗效明显优于单药治疗组，并且无严重不良反应。

1.3 特殊人群抑郁症

光疗对比药物治疗具有很多优势，如适应证更广、起效更快、不依赖于胃肠道消化吸收、不依赖肝肾代谢、无药物相互作用、不存在停药反应、无致畸等[10]，使其在儿童、老年人、孕妇等特殊人群抑郁症的治疗中更具前景。

老年人常合并有各种躯体疾病，对抗抑郁药耐受性差。Zhao等[11]对既往研究进行分析后指出光疗对老年人抑郁症有效，且老年人对光疗的不良反应耐受性良好，提示光疗在老年人抑郁症治疗中可能具有优势。调查显示约有5%～10%的孕妇患有抑郁症，母亲怀孕期间患有抑郁症，孩子发生不良分娩结果的风险更高，更易出现认知、情感方面的问题[12]。心理治疗和药物治疗对于妊娠期抑郁症来说都存在局限性，而光照治疗被预测对于孕妇来说可能是一种起效快、成本低和安全性高的治疗方式，但就目前研究数据而言，尚需更大样本量的随机双盲试验来进一步阐明光疗在妊娠期抑郁人群中的疗效与安全性[12]。儿童、青少年各系统发育尚不成熟，英国儿童和青少年抑郁症治疗指南中指出对于儿童、青少年患者抗抑郁药物使用需谨慎[13]。而Niederhofer等[14]一项针对14～17岁非季节性抑郁症青少年的试验显示，光照组疗效优于安慰剂组(P=0.014)，且对青少年的正常生长发育无不良影响。

1.4 双相障碍抑郁发作期

光疗在双相障碍抑郁发作期(bipolar disorder depressive episode, BD-D)的应用也越来越得到关注。BD-D早期治疗的主要目标是快速缓解抑郁症状及防止自杀。但是传统药物治疗方法起效缓慢，有可能导致转躁风险上升，甚至增加自杀风险和攻击性[2,15]。Tseng等[5]在总结了9项有关光照治疗BD-D的研究后指出，无论是单一光疗，还是联合药物治疗，均能明显减轻BD-D患者的抑郁症状(P<0.001)，光照与药物联合治疗的疗效明显优于单一药物治疗(P=0.024)，同时治疗过程中无转躁等不良事件发生。Sit等[16]的研究也发现，第4～6周末，较之单药治疗组，药物联合光照组抑郁缓解率更高。这些研究说明光疗对BD-D有效且具有长期治疗效应。

由上述可见，光疗治疗抑郁发作的疗效已得到了初步肯定，未来的研究将不再局限于抑郁发作，光疗在治疗伴有抑郁症状的精神疾病方面也具有潜在价值，例如经前期烦躁障碍[17]、注意缺陷与多动障碍[18]、进食障碍[19]等。但对于目前的研究结果仍需客观看待，因为许多研究具有共同的局限性，即终点数据分析时发现疗效仅为中等、样本量少、研究周期短、存在方法学问题等，这也给后续的研究者留下了诸多挑战。

2 光照治疗的作用机制

从目前研究来看，光疗的作用机制尚不明确，据推测可能与光对生物钟基因、昼夜节律相关激素、单胺类神经递质具有调节作用有关。

2.1 光调控生物钟基因表达

生物钟基因表达异常可能与抑郁相关。研究发现抑郁大鼠模型中Per基因和Bmal1基因就存在表达异常[20]。而光照可以通过调节生物钟基因的表达改善抑郁情绪，这个过程由视网膜内层的自身感光神经节细胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cells，ipRGCs)介导，光信号经ipRGCs转导后传递至视交叉上核(Suprachiasmatic nucleus，SCN)，向SCN中神经元细胞释放神经递质谷氨酸，谷氨酸激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，进而激活丝裂原活化蛋白激酶，引起cAMP反应元件结合蛋白(cAMP- response- element- binding protein，CREB)磷酸化。磷酸化的CREB与钙离子/cAMP应答元件结合，激活生物钟基因Per1和Per2的转录[21]。

对于钟基因Clock基因和Bmal1基因，光照时，Cry1a蛋白与Clock-Bmal1复合物的Cry结合位点结合，阻止活性二聚体的形成，从而抑制其转录激活[21]。钟基因转录的激活与抑制在分子水平上对SCN细胞自主振荡节律进行调控，并最终通过作用于SCN神经元释放不同神经递质调节情绪及下游器官的节律。见图1。

图1 光调控生物钟基因表达图注：ipRGCs：视网膜内层的自身感光神经节细胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cells)；SP：P物质(substance P)；PACAP：垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide)； cAMP：环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate)；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)；CREB：cAMP反应元件结合蛋白(cAMP- response- element- binding protein)；CRE：钙离子/cAMP应答元件(Ca2+/cAMP responsive element)；VIP：血管活性肠肽(Vasoactive intestinal peptide)；GRP：胃泌素释放肽(Gastric-releasing peptide)；GABA：γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid)。

2.2 光影响昼夜节律相关激素

抑郁症也与昼夜节律失调有关[21-22]。昼夜节律是指生命活动以24 h左右为周期的变动，其具有自主性，同时又受日光等外界因素的影响[21]。视网膜中存在ipRGCs，ipRGCs 中的视黑素对484 nm波长的蓝光最为敏感，而对体内褪黑素抑制作用最为明显的为波长为460 nm的光[21,23]。光线对昼夜节律的影响主要表现在调节昼夜节律相关激素的分泌，进而影响情绪。如ipRGCs通过下丘脑室旁核到松果体的投射可调节褪黑素的分泌[24]。有学者认为褪黑素可通过叉头框蛋白O3a(Forkhead box protein O3a，FOXO3a)途径缓解抑郁[25]。也有学者认为尚无足够证据证明褪黑素可改善抑郁症状[26]。ipRGCs通过下丘脑室旁核投射到肾上腺，可调节皮质醇激素的分泌，皮质醇激素水平与抑郁样行为密切相关[22]。

2.3 光影响神经递质

抑郁症的发生、发展还与单胺类神经递质(包括5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素)功能紊乱有关。Tyrer等[27]研究发现SAD患者光疗后所有脑区域5-羟色胺转运蛋白均下降，尤其是前扣带回和前额叶皮质下降最为明显。另有研究发现光照组(8 h光照/16 h黑暗)小鼠与对照组(2 h光照/12 h黑暗)小鼠体内多巴胺及其代谢物含量有明显差异并伴有分泌节律差异[28]。光通过调控这些递质的含量影响着情绪的波动。光照也会影响去甲肾上腺素水平，临床试验发现SAD患者经光疗后尿液中去甲肾上腺素及其代谢产物均降低[29]，动物实验则发现处于黑暗环境中的小鼠，其前额叶皮质中去甲肾上腺素水平更高[30]。

上述研究已从神经环路层面、分子层面、基因层面探讨了光影响情绪的机制，基于这些机制，或许可以通过改变光线来实现对脑内基因与递质的精准调控，随着神经影像学的发展，相信未来会有越来越多的相关研究。

3 光照治疗相关参数

有关光疗的研究很多，但各研究中的光照方案不尽相同，虽然《2016年加拿大情绪和焦虑治疗网络成人抑郁症管理临床指南》中所推荐的标准方案为每天清晨治疗30 min，光照强度10 000 lux，持续6周[3]。但Campbell等[31]对既往光疗方案进行总结发现光疗时间、光照强度均不一致。2019年Oldham等[32]收集了美国市场上正在销售的12个厂家的24种光疗设备，对其参数进行了统计发现各种设备的光源、照度、色温、光照方式均不相同。也就是说光照具体的参数和标准其实是尚未确定的，如何规范市场、提供标准，需要多中心大样本量的数据。

4 光照治疗的不良反应

光疗的一般不良反应包括头痛、眼部不适感、恶心、失眠、烦躁等，女性可能出现月经紊乱或功能性子宫出血[33]。但总的来说不良反应远小于药物治疗，且在减少光照强度或停止光照后，不良反应通常很快缓解[10]。其中，最常见的不良反应是眼部不适感(如视疲劳和暂时性视力下降)，约有45%的受试者会出现眼部不适感，这种不适感可能与蓝光对视网膜的影响有关[34]。所幸的是能治疗抑郁的蓝光波长与会对人眼产生危害的蓝光波长并不完全重叠[23]，在保证治疗效果的同时减少蓝光伤害，将是后续研究的目标。

5 总结

目前，光照治疗现已被推荐为季节性情感障碍的一线治疗手段，且可作为轻、中度非季节性抑郁症的二线或辅助治疗措施[3]，其应用领域还在不断拓展，从抑郁症延伸至其他情感障碍，甚至某些神经系统疾病。但目前的光治疗系统并不是完善的，对于其在非季节性抑郁症及其他情感障碍方面的疗效学术界尚存质疑的声音，且存在光疗参数不确切、光疗仪器无行业标准、光疗不良反应不明确等问题。而如何从中发现问题解决问题，将成为推动日后光疗事业发展的关键。