青少年抑郁症患者预后的预测模型

高丽娟，黄飞兰，吴小霞，廖凤芹，谌祥兵，李雪丽

据统计大部分青少年的自杀与抑郁有关[1]。有超过半数的青少年抑郁症患者治疗后仍出现复发或病情加重等不良预后[2]。抗抑郁药的早期治疗与抑郁症患者的治疗结局相关[3]。早期高效鉴别高风险青少年抑郁症预后不良群体、采取更积极的干预措施，可有效降低其预后不良的发生率。经本院医学伦理委员会审批，本研究通过纳入生物学指标及非生物学指标构建青少年抑郁症预后预测模型，并验证其效能。

1 对象和方法

1.1 对象

为2018年2月至2019年2月收治的12～18岁、首次诊断为青少年抑郁症患者268例；入组者均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》[4]第3版中“青少年抑郁症”的诊断标准；患者或其监护人对本研究知情同意并签署知情同意书。排除合并药品成瘾性者、既往脑外伤史或手术史、严重心、肾功能障碍及严重自杀倾向者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 人口学资料：收集入组者年龄、性别、体质量指数(BMI)、受教育程度、是否独生子女、父母婚姻状况(稳定、离婚/独居、其他)、抑郁症家族史等。临床资料：①评估入组时抑郁发作程度，采用抑郁自评量表[5]，其包含20项目，每项按症状出现的频度以Likert 4级评分法评分，其中10个为正向评分，10个为反向评分，20个项目分数相加，即得总粗分(X)，然后将粗分乘以1.25以后取整数部分，得标准分(Y)；53～62为轻度抑郁，63～72为中度抑郁，>73为重度抑郁。②临床症状：包括快感缺乏、嗜睡、精神运动性迟滞、无价值感、注意力难以集中；③是否共病其他精神疾病；④记录治疗用药情况，用药种类包括5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)、5-HT受体平衡拮抗剂(SARIs)、剂量及服药依从性，使用Morisky自我报道依从性问卷(MAQ)[6]，含8个条目，总分0～8分，分值越高依从性越好，6～8分为中高依从性，<6分为低依从性。

1.2.2 社会心理因素评估 入组时进行评估。①莱顿抑郁敏感性量表(LEIDS)[7]：评估认知反应性，由 34个问题组成，每个问题采用5级评分；运用正性负性情绪量表，评分越高表明患者认知反应性越高。②功能失调态度量表(DAS)[8]：用于个体不良生活态度或信念的测量工具功能；由40条项目组成，从完全不同意到完全同意采用 1～7分7级评分，评分越高表明有功能失调的态度越严重。

1.2.3 生物指标检测 入组后次日晨采集外周静脉血，检测血硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)及血浆皮质醇水平；正常值：DHEAS青春期前为100～600 ng/ml，血浆皮质醇水平为166～718 nmol/L。

1.2.4 预后随访 采用门诊随访或电话随访的方式对入组者进行2年的预后随访；以治疗后复发或症状加重为预后不良。根据随访预后情况将入组者分为预后不良组及预后良好组。

2 结果

2.1 两组人口学及临床资料比较

随访2年后，83例患者失访；185例纳入分析，其中预后不良组95例(57例复发，38例症状加重)，预后良好组90例。两组性别、LEIDS、DAS评分、血DHEAS及皮质醇水平、共病其他精神疾病率比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 两组人口学及临床资料比较例数，%)

2.2 青少年抑郁症患者预后的Logistic多因素分析

Logistic多因素分析显示，LEIDS(OR=1.026)、DHEAS(OR=0.994)、皮质醇(OR=1.089)、性别(OR=0.325)是青少年抑郁症患者预后的独立预测因子。见表2。

表2 青少年抑郁症患者预后的Logistic多因素分析

2.3 青少年抑郁症预后的预测模型构建与验证

根据多因素Logistic回归分析结果建立列线图预测模型，列线图模型预测发生青少年抑郁症预后不良的C-index为0.715(95%CI：0.644～0.779)，区分度良好；经Bootstrap自抽样方法对验证集进行内部验证，活动校正曲线显示列线图模型预测可能性绝对误差为0.019，一致性良好。见图1。

图1 青少年抑郁症预后预测模型的验证曲线

3 讨论

青少年抑郁症是青少年群体最常见的情感障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，情绪消沉可以从闷闷不乐到悲观厌世；有自杀企图或行为是导致青少年生活功能降低的重要原因之一[9]。多数患者经治疗后有反复发作的倾向、症状加重等预后不良表现[10]。McKetta等[11]研究表明，早期治疗反应与部分患者临床结局相关；Tompson等[12]进一步研究证实患者治疗反应差异与早期治疗方案有关。既往通过基于经验与临床知识的预测模型对青少年抑郁症患者预后进行前瞻性识别的研究结果显示其预测效能较差，仅能预测约29%的青少年患者预后不良的发生率[13]。因此，需建立预测效能更佳的预测模型以预测青少年抑郁症预后不良的发生。Howard等[14]的研究指出社会心理因素是影响患者预后的主要因素；Velden等[15]关于复发性抑郁症的生物学指标研究发现患者唾液内的DHEAS水平升高，指出生物学指标具有预测青少年抑郁症复发的预测潜能。因此，本研究通过纳入社会心理因素、生物学等指标建立预测模型并验证其预测效能。

本研究完成随访的青少年抑郁症患者185例，其中95例预后不良(51.35%)；与van Tuijl等[16]研究的关于青少年抑郁症预后不良结果(49.00%)相似。本研究的多因素Logistic回归分析显示，女性是青少年抑郁症预后不良的预测因素。基于发展心理病理学理论和既往研究，青少年抑郁症预后的性别差异可能与性别角色改变、社会心理因素和生物因素相关。在青少年成长过程中性别的角色经历塑造了“自我”的发展，可能会导致女性更倾向于“内化”，或比男性更被动、更不“精神坚定”，因此更容易产生焦虑或抑郁。社会因素方面，女性更多暴露于生活压力事件下。在一项关于亲密关系的社会学研究中发现女性优先在亲密的二人关系中投入，而男性则有更多分散的投入[17]。因此，若女性投入处于危险之中如朋友关系破裂、失恋等，更易诱导抑郁复发。另外相同的社会压力事件在不同性别上表现和处理具显著差异，女性在面对社会压力事件时更倾向于边缘系统过度活跃影响女性认知反应。一项关于抑郁症复发的研究证实认知反应与下一次抑郁症复发相关(HR=1.47，95%CI：1.04～2.09)[18]。本研究证实LEIDS评分也是青少年抑郁症预后的预测因素。在生物因素方面，青少年进入青春期后女性性激素水平分泌水平改变，雌激素和孕激素可引起女性更大的边缘系统过度活跃，赋予更大的对负面情绪刺激反应性；同时雌激素和孕激素可对神经递质系统产生影响。Webb等[18]也证实其可与焦虑相关的脑区(如边缘前脑)的类固醇结合位点结合。因此，在治疗后表现出更强的预后不良倾向。

Juruena等[19]研究提示下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)生物学指标或可用于预测抑郁症预后；本研究显示血浆皮质醇、DHEAS水平是青少年抑郁症患者预后的预测因子。有研究显示，抑郁症复发患者对应激源的HPA轴反应性更高，肾上腺所分泌的皮质醇长期高水平的潜在危害包括海马体萎缩、5-羟色胺和去甲肾上腺素能回路不平衡，导致5-羟色胺过度消耗，减少大脑衍生促神经因子的表达，使得海马CA3椎形细胞层的神经元细胞存活减少，影响患者认知，增加患者抑郁情绪的产生[20]；皮质醇水平参与抑郁症患者预后复发。肾上腺分泌的神经活性DHEAS的确切作用尚不明确，但DHEAS可降低皮质醇升高带来的有害影响，改变海马齿状回及CA3区突触素I的表达，增加门区神经肽Y的表达，从而有效促进海马发育，显著增加海马神经元细胞的数量与再生，进而调节依赖于海马的行为；抵抗皮质醇对海马神经元发生的抑制作用，阻滞皮质醇诱导的应激活化蛋白激酶从细胞液到细胞核的转运，进而调节情绪、认知。

本研究根据多因素Logistic回归分析结果建立列线图预测模型预测发生青少年抑郁症预后不良的C-index为0.715(95%CI：0.644～0.779)，区分度良好。通过建立预测模型，能够有效帮助临床医生简单高效地识别青少年抑郁症患者预后不良的高危人群。同时指导临床医生在面对青少年抑郁症人群时更加主动地关注该类人群社会心理因素及生物学特征改变。

综上所述，LEIDS、血浆DHEAS及皮质醇水平、性别是青少年抑郁症预后的独立预测因素，联合生物学特征和非生物学特征指标建立的预测模型具有较高效能，为指导临床青少年抑郁症预后提供一定参考。本研究的样本量较小且为近期随访，同时仅纳入首次确诊患者，也未对患者人格等进行评估，结果可能存在偏倚，有待后期做进一步验证。