重复经颅磁刺激治疗酒依赖患者情绪及渴求疗效的Meta分析

胡楠楠，王卓，盘圣明，孙继军

1 对象和方法

1.1 文献检索对象 检索发表于2016年至2020年的文献，英文文献检索 PubMed、Web of Science (SCI)数据库，检索词为 repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS、alcohol dependence、alcohol use disorders、Randomized controlled trial、RCT；中文文献检索中国知网全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)； 检索词为酒依赖、经颅磁刺激、rTMS、随机对照。对所检文献的参考文献进行扩展检索，以减少漏检。由两名精神科医生分别、单独地阅读文献，通过文献摘要进行初筛，存在异议时经由课题组讨论达成一致再阅读全文，对初步检索所得文献的相关参考文献进行2次检索，获得符合纳入标准的文献。纳入标准：①诊断为酒依赖，年龄≥18岁，诊断系统包括《国际疾病分类》第10版(ICD-10)、美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-4)；②设计为随机对照研究；③研究组为经颅磁刺激联合药物治疗，对照组为单用药物治疗；④提供了基线期、终末期临床症状指标；⑤中文或英文文献。排除标准：①动物实验、综述、病例报告、会议摘要、重复发表的文章；②有明显错误的研究，如量表评分错误、随机方法错误等；③非双盲研究。

1.2 方法

1.2.1 资料数据提取 提取的文献基本资料包括：文献的作者、发表年份；样本特征包括样本量、年龄、性别、干预措施；rTMS参数包括刺激频率、强度、持续时间、部位及假刺激方式；治疗前后汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)或抑郁自评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)、密西根酒精调查表(MAST)评分、宾夕法尼亚酒精渴求量表(PACS)、酒精渴求量表(AUQ)、匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、90项症状清单(SCL-90)、治疗中出现的症状量表(TESS)、有效率、退出率及治疗药物等。

1.2.2 文献的质量评价方法 按照Cochrane风险偏倚评估工具中所列内容对文献进行质量评估，包括随机方法、分组方案隐藏、双盲设定、研究结果完整性及选择性报告结果等方面。由两名研究者单独评估，出现不同意见时由所有研究者讨论达成一致。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索共获得124篇文献。剔除重复文献后得72篇，阅读题目和初筛摘要得28篇，浏览全文，最终纳入7篇，其中英文1篇[6]，中文6篇[7-12]。纳入的7项研究中，rTMS组共321例，对照组320例。其中3项研究采用SAS、SDS评估患者焦虑抑郁症状；2项研究采用HAMA、HAMD评估患者焦虑抑郁症状；3项研究采用MAST评估渴求症状。纳入研究的基本特征见表1，rTMS参数见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的rTMS参数

2.2 文献质量评估及发表偏倚评估 7项研究均为随机对照研究与双盲研究，但中文文献未对盲法详细说明；所纳入研究的指标包括抑郁、焦虑、渴求评分等，其中3项研究对结局指标有效评估的一致性作出说明[6,8-9]。纳入研究总体质量较好。

2.3 rTMS治疗对抑郁、焦虑情绪的Meta分析结果 rTMS对治疗前后抑郁症状影响评估的5项研究异质性有统计学意义(I2=94%，P<0.01)[7,9-12]；因此采用随机效应模型。Meta分析显示，研究组抑郁疗效明显优于对照组(SMD=-1.32，Z=3.08，P=0.002)。见图1。由于纳入研究的异质性较大，进行敏感性分析，3项研究采用SDS[7,11-12]，刺激部位均为右侧额叶背外侧区，抑郁量表评估的同质性较好(P=0.96,I2=0)；提示研究组抑郁症状疗效优于对照组(MD=-6.50，Z=10.18，P<0.01)。

图1 rTMS治疗前后抑郁分数变化的森林图

评估焦虑症状的文献中5项研究异质性有统计学意义(I2=92%，P<0.001)[7,9-12]；因此采用随机效应模型。Meta分析提示研究组焦虑疗效明显优于对照组(SMD=-1.28，Z=3.46，P<0.001)。见图2。

图2 rTMS治疗前后焦虑分数变化的森林图

2.4 rTMS治疗对渴求症状的Meta分析结果 3篇研究应用MAST评估渴求症状(P=0.80，I2=0)[7-8,11]，提示合并研究同质性较好，Meta分析示研究组患者渴求疗效明显优于对照组(MD=-3.63，Z=11.83，P<0.001)。见图3。

图3 rTMS治疗前后渴求分数变化影响的森林图

2.5 rTMS治疗有效率及退出率 3篇治疗有效率的研究显示，研究组有效率为82.9%(102/123)，对照组有效率为64.2%(79/123)[9-10,12]。研究组OR值为1.20 (95%CI：1.08～1.33，Z=3.42，P<0.001)；异质性检验差异无统计学意义(P=0.65，I2=0)。7篇研究均报道退出率，其中4篇退出率为0，未纳入Meta分析；另3篇研究组为3.8%(5/130)，对照组为18.8%(24/128)，两者比较合并的OR值为0.17(95%CI:0.06～0.45，P<0.001)；异质性检验差异无统计学意义(P=0.24，I2=31%)[6,8-9]。

3 讨论

全球范围内酒精使用障碍是物质依赖中最普遍的一种，2016年病例数超过1亿[2]。酒依赖患者往往合并情绪问题[13]，不少患者因为停饮后焦虑、抑郁情绪不能控制，遂很快复饮，给患者康复带来困难。既往研究提示rTMS可能有助于改善抑郁情绪[14-15]；高频rTMS改善尼古丁成瘾。目前rTMS在酒依赖治疗尚处于探索阶段。此次仅检索到7篇质量较高的随机对照研究，提示应在该领域进行更多的深入研究。本Meta分析纳入的5篇文章对抑郁症状进行评估，研究组与对照组在rTMS治疗前后抑郁症状差异有统计学意义，研究组改善更为显著。其中3篇文章的同质性较好，刺激部位均为R-DLPFC，此区可作为改善酒依赖抑郁情绪的靶点。这5篇文章对焦虑症状进行评估，rTMS治疗前后研究组焦虑评分改善优于对照组。5项研究的异质性较高，且通过敏感性分析不能通过剔除某项研究达到同质性较好，可能由于刺激部位不统一或者rTMS治疗周期不同所致。因此，rTMS能一定程度上改善酒依赖患者的焦虑情绪，但未来仍需扩大样本量深入研究。3篇研究在渴求分数变化进行评估，结果显示rTMS治疗后酒依赖患者渴求分数较前下降，研究组改善优于对照组。3项关于有效率的研究显示研究组疗效优于对照组，差异有统计学意义。进一步说明rTMS与药物联用在酒依赖治疗中改善抑郁情绪、焦虑情绪及渴求的疗效优于单药治疗。另外，研究组较对照组退出率低，说明rTMS治疗耐受性较好，无明显不良反应。因一些患者复饮导致退出试验，可能导致对照组退出率偏高。酒依赖的病因及神经生物机制目前尚不明确，rTMS治疗定位的脑区也很难统一[16]。研究表明饮酒与体内抑制性的γ-氨基丁酸(GABA)系统有关，机体在酒精耐受后GABA活力减弱，加剧焦虑和失眠[17]。最近一项研究发现，在酒依赖患者中由GABA受体介导的皮质抑制作用降低，通过GABA信号通路有效改善酒依赖[18]。因此，rTMS可通过电流产生磁场刺激相应脑区产生，促进GABA信号通路作用，未来可以探索rTMS在酒依赖患者GABA信号通路方向研究。

本研究提示rTMS酒依赖患者有改善抑郁情绪、抗渴求的作用，不同程度地改善焦虑情绪，治疗有效，且退出率低。本研究为选择rTMS治疗酒依赖提供了循证依据，因此rTMS有望在未来酒依赖患者治疗中更多地实施。本文纳入的研究均为随机对照双盲研究，最大可能减少来自受试者和实施者的偏倚。本研究仍有不足之处：①本文纳入文献样本量较小，没办法进一步分层分析；②纳入的7篇文献中，评价指标不完全相同，rTMS部位、频率、刺激的脉冲数和持续时间不完全一致，使得部分结果异质性较高，未来需补充同质化的随机对照研究以获得更准确的结论；③纳入研究的随访时间、药物等一致性问题，并不能全面地反映rTMS联用药物治疗酒依赖的效果及安全性。后续可能还需更大样本量、长时间随访进一步探讨rTMS治疗酒依赖的有效性。