重复经颅磁刺激辅助治疗精神分裂症幻听的疗效和安全性

戴伯坚，杨凌凯，涂献珠，刘立滢，邓江南，金晓庄，朱晶晶，陈杰，王芳，林崇光，孔令光，陈兴时，马俊

幻听是精神分裂症的核心症状之一，发生率可高达60%～80%，带给患者不同的体验并由此可产生相应的行为，而严重影响其安危及生活质量[1]。临床中25%～30%的精神分裂症患者抗精神病药治疗无效而迁延不愈[1]。重复经颅磁刺激(rTMS)是无创性的物理治疗技术，其在精神疾病领域的应用具有一定的价值[2-3]。临床研究发现，低频(1 Hz)rTMS治疗精神分裂症幻听有效[4-5]。经本院学术委员会医学伦理审查批准(2019012)，本研究采用低频rTMS辅助治疗有幻听症状的精神分裂症患者，观察其对幻听症状疗效和安全性。

1 对象和方法

1.1 对象

为2019年6月至2020年12月在本院住院的精神分裂症患者；入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准；②年龄20～55岁；③出现幻听症状≥1年，既往使用≥2种抗精神病药、足量足疗程治疗无效的难治性精神分裂症；阳性和阴性症状量表(PANSS)幻听症状分≥4；④近6周未调整抗精神病药种类和剂量；⑤患者监护人对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①头颅内置有金属异物、植入心脏起搏器者和人工耳蜗；②脑电图明显异常而无法行TMS；③严重躯体疾病；④有癫痫病史；⑤物质成瘾所致的幻听。由计算机产生随机排列的方法将入组者分rTMS组及对照组。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者治疗期间维持原有抗精神病药种类及剂量；在此基础上，应用丹麦Medtronic公司生产的MagPro X100型TMS仪；刺激频率为1 Hz，刺激部位为双背侧前额叶，刺激强度为100%运动阈值，刺激持续时间为4 s，间隔26 s。每天1次、每次20 min，每周5次，共4周。rTMS组接受真rTMS伪刺激，对照组的rTMS刺激磁头180°翻转形成伪刺激，其他治疗参数设置与rTMS组一致，患者可以听到治疗仪产生的刺激声响，但并不接受物理性的磁刺激。由于刺激仪所产生的磁场会随着距离加大而迅速衰减，而刺激磁头厚度超过4 cm，从而确保伪刺激具有安慰剂效应的同时又能避免磁力线穿过被试的颅骨。

1.2.2 疗效和安全性评估 研究为双盲设计，所有入组者及评估者均不清楚患者分组情况，且评估者不得进入治疗室，不得询问患者rTMS治疗后的感受。培训合格的评估者于治疗前后应用PANSS进行临床症状评估，以治疗后幻听评分减分≥2分为有效[1]，<2分为无效。治疗后应用治疗中出现的症状量表(TESS)评定治疗的安全性。评定者PANSS评定的一致性为0.893。

2 结果

2.1 入组者一般情况比较

共有128例患者入组，脱落19例(5例治疗期间调整抗精神病药，7例调整诊断，7例未完成治疗)，其资料不纳入分析。109例患者完成观察，rTMS组：55例，男26例，女29例；年龄21～54岁，平均(33.0±8.0)岁；平均病程(4.9±4.1)年；发作次数(3.6±2.3)次；PANSS(79.9±12.9)分。对照组：54例，男28例，女26例；年龄20～55岁，平均(34.0±9.1)岁；平均病程(6.1±4.7)年；发作次数(3.3±3.2)次；PANSS(78.2±23.2)分。两组以上各项比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 两组PANSS评分及有效率比较

治疗后rTMS组幻听症状分、阴性症状分、一般精神病理分和总分明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。治疗后幻听评分减分≥2分者在rTMS组40例(72.7%)，对照组19例(35.2%)；治疗幻听的有效率rTMS组明显高于对照组(χ2=5.16，P<0.05)。

表1 两组PANSS评分比较

2.3 两组安全性比较

TESS评定显示，rTMS组4例和对照组2例患者主诉第1次治疗时感头痛、麻木感，仅持续10～15 min自行缓解。所有患者均能耐受并坚持完成4周治疗。

3 讨论

rTMS是近年开发的一种脑皮质刺激技术[6]，其根据“电磁转换”的原理，在大脑皮质表层的神经组织中产生感应电流，此电流进而影响神经细胞的功能(兴奋或抑制)，产生治疗作用[7-8]。其原理是把一绝缘线圈放在特定部位的头皮上，当线圈中有电流通过时，就会有磁场产生，该磁场在大脑皮质全层以及部分白质(穿透深度大约2～3 cm)产生诱发电流，刺激皮质锥体细胞和皮质联络细胞，引起细胞膜去极化，进而影响精神活动[7]。有研究发现，当重复给予刺激频率在≤1 Hz的低频rTMS能使大脑皮质的兴奋性下降[8]。2008年10月美国FDA认证通过了TMS用于治疗抑郁症；2000年《柳叶刀》杂志上发表了Hoffman等[9]应用低频rTMS刺激左侧颞顶区，显著改善精神分裂症患者幻听症状；其他研究[10-11]也得出了相似的结论。

一般认为听觉处理能力与颞叶、额叶区域相关，颞区的听觉皮质负责声波信号的提取和集成，额区则承担注意和评估的任务。有研究表明，精神分裂症患者存在额颞叶之间的联系异常，主要是左背侧前额叶(DLPFC)与左侧内/上颞叶皮质之间的功能相关系数降低[1]。因此精神分裂症幻听与额叶兴奋性增加和额颞叶联络异常有关[11]。国外研究显示，低频rTMS对难治性幻听有效。故本研究选用1 Hz的低频rTMS为辅助治疗手段，以左背侧前额叶为刺激部位，以期改善幻听症状[12]。

本研究对象均为伴有幻听的精神分裂症患者，入组前已服用稳定剂量的抗精神病药≥2个月而幻听症状无改善，PANSS幻听症状≥4分；治疗期间继续服用原治疗药物，剂量不变。因此有理由推断，合并rTMS治疗后症状的改善是由于rTMS的治疗作用。

本研究结果表明，接受真刺激治疗的rTMS组患者治疗后PANSS 总分、幻听症状分、阴性症状分、一般病理分明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)；幻听症状的有效率(72.7%)明显高于对照组(35.1%)(P<0.05)；两组患者均无严重不良事件发生。这与近期国内外研究[4-5，9，13-15]结果基本一致。

本研究的rTMS参数的选择是依据既往研究基础，尚不确定是否为最佳治疗参数。在下一步的研究转化中，将进一步增加脑诱发电位新指标和统计学新方法以及增加幻听评定量表[16-17]，以期最大程度提高rTMS的疗效，上述有待今后临床转化中进一步改进。