间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌治疗药物经济性的系统评价

齐冉 高胜男 刘旭婷 刘洋 刘国强

关键词间变性淋巴瘤激酶;酪氨酸激酶抑制剂;非小细胞肺癌;药物经济学;系统评价

肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一。据统计，2016 年我国肺癌新发病例达82.8 万例、死亡病例达65.7 万例[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，约占所有肺癌的85%;大部分NSCLC 患者在确诊时已为晚期[2]。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因是NSCLC患者常见的驱动基因之一，有3%～7%的NSCLC 患者会发生ALK 基因融合，以EML4-ALK 融合亚型最为常见[3]。尽管ALK 阳性NSCLC 占肺癌的比例较低，但仍给NSCLC 患者及其家庭和社会带来了沉重的经济负担[4]。因此，尽早诊断并选择合适的治疗药物，可尽快改善患者的生活质量、提高患者的生存率，并能减轻患者家庭和社会的经济负担。

近年来，随着靶向治疗药物的研发与上市，NSCLC患者的生存率大幅度提升、生存时间大幅度延长。为提高药物的可及性，尽快改善癌症患者的治疗现况，我国加快了新药进入国内市场的审批程序。目前，治疗ALK阳性NSCLC 的靶向药物主要为ALK-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），在我国已上市的共有4 个药物——克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼。其中，克唑替尼是在中国最早上市的ALK-TKI，并成为ALK阳性NSCLC患者的标准一线治疗药物;相对于标准化疗方案，其能大幅度改善NSCLC 患者的生命质量，但随着用药时间的延长，患者耐药现象逐渐增多，导致疾病进展，限制了该药的应用[5-6]。塞瑞替尼、阿来替尼已经研究证实对血脑屏障具有较强的穿透力，对肿瘤向中枢神经系统转移的患者具有较好的疗效[7]。而恩沙替尼为我国自主研发的ALK-TKI，用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者具有良好的疗效和安全性[8]。但是，ALK-TKI 的价格比较昂贵，给临床使用造成了一定的限制，因此选择更具经济性的药物，从而降低患者的医疗经济负担、提高药品适用率是亟须解决的问题。

药物经济学评价是一种对药物及治疗方案安全性、有效性、经济性进行综合考量的研究方法，重点判断各药物或治疗方案之间的经济性。笔者经前期检索发现，目前虽有2 项研究针对NSCLC治疗药物的经济性进行了综述[9 - 10]，但其研究时间较早，缺乏针对ALK 阳性NSCLC 靶向药物的阐述，并且近年来新的药物（如阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）陆续在我国获批上市并应用于临床，当前的证据已无法判定我国已上市ALK-TKI 治疗NSCLC 的经济性。基于此，本研究从方法学和经济性评价结果2 个方面对近年国内外发表的ALK-TKI 治疗NSCLC 的药物经济学研究进行系统分析，旨在为我国医保目录遴选和药品定价提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

通过计算机系统检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）、PubMed、Embase、The Cochrane Library 等数据库来获取ALK-TKI 治疗ALK 阳性NSCLC 的药物经济学研究。检索采取主题词加自由词相结合的方式，检索时限为建库至2021 年7 月。为了获得尽可能全面的相关文献，笔者还对纳入研究的参考文献进行了追溯。检索词包括“ceritinib”“alectinib”“ensartinib”“crizotinib”“cost effectiveness analysis”“pharmacoeconomic”“economicevaluation”“NSCLC”“塞瑞替尼”“阿来替尼”“恩沙替尼”“克唑替尼”等。以PubMed 为例，其具体检索策略见图1。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）研究类型：药物经济学评价;（2）目标人群：ALK 阳性局部晚期或转移性NSCLC 患者;（3）干预措施：干预方案为上述4 个ALK-TKI药物，对照方案为其他ALK-TKI药物或化疗方案;（4）结局指标：成本（cost）、质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、生命年（life year，LY）、增量成本-效果比（incrementalcost-effectiveness ratio，ICER）。

1.2.2 排除标准（1）二次文献;（2）非中、英文发表的文献;（3）非药物经济学评价;（4）目标人群为非ALK阳性NSCLC 患者;（5）未报道结局指标的文献;（6）摘要、会议、述评等不能获取全文者。

1.3 资料提取

资料提取的基本内容包括：（1）研究的基本信息（作者、年份）;（2）国家/地区;（3）研究时限;（4）数据来源;（5）研究角度、评价方法;（6）干预措施;（7）模型类型;（8）研究结果等。由2 位研究者按照纳入与排除标准独立筛选符合条件的文献并提取以上相关信息，有争议时咨询第3 位研究者并讨论决定。

1.4 文献质量评价

本研究采用卫生经济学评价报告标准共识（consolidatedhealth economic evaluation reporting standards，CHEERS）清单对纳入的研究进行质量评价[11 - 12]。CHEERS清单内容包括6 个部分，分别为标题和摘要、前言、方法、结果、讨论、其他。该清单的特点是对所选择的经济学方法和经济性评价执行的质量不加以评判，而是强调在报告经济学评价结果时应遵循的标准[11]。根据CHEERS 清单所列标准对纳入研究的文献进行质量评价，符合标准为“是”，不符合为“否”，最后将“是”的条目数量转化为百分率来评价文献质量——标准符合率<50%為低质量文献，50%～<75%为中等质量文献，75%～100%为高质量文献[13]。

1.5 结果评价

采用描述性分析法对成本、效用值等指标进行评价，同时进行敏感性分析，包括确定型敏感性分析（deterministicsensitivity analysis，DSA）和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照检索策略对上述数据库进行检索，共检索出448 篇文献，通过逐层筛选后共有6 篇[14-19]纳入到本研究中。文献检索流程及结果见图2。

2.2 文献质量评价结果

本研究所纳入的6 篇文献[14 - 19]的标准符合率为71%～83%，其中2 篇[18-19]为中等质量文献，4 篇[14-17]为高质量文献，总体来看本次研究纳入文献质量较高。所有研究均报道了摘要、干预方案、对照方案、健康产出的选择和测量、研究结论等内容。4 项研究[15-18]未报道目标人群和亚组的具体特征;6 项研究[14-19]均未进行异质性分析;2 项研究[18-19]对相关利益冲突报道不足;3 项研究[17-19]未报道货币、价格日期和转换的相关内容;3 项研究[17-19]未说明经费来源。基于CHEERS 的文献质量评价结果见图3。

2.3 纳入研究的基本特征及方法学评价结果

所纳入的6 项研究分别在中国内地（4 项）[14，16，18-19]、中国香港（1 项）[15]和美国（1 项）[17]开展。研究角度的确定在药物经济学评价中具有举足轻重的地位，明确的药物经济学评价角度有利于成本的识别和评价结果的应用。6项研究中，有3项[17-19]采用医保支付方角度、2项[14，16]采用卫生体系角度、1 项[15]采用医疗机构和政府2 个角度进行评价。在对照方案的选择方面，克唑替尼作为在中国最早上市的ALK-TKI，几乎与所有其他相关方案进行了经济性对比，其中有2 项研究[14，19]进行了克唑替尼与化疗方案之间的对比。在评价方法的选择上，由于肿瘤领域的中间指标不易获得，故成本-效果分析（cost effectivenessanalysis，CEA）应用较少，而成本- 效用分析（cost utility analysis，CUA）成为了主流;《中国药物经济学评价指南2020》也推荐当健康相关生命质量是一个重要产出时优先使用CUA[20]。本研究所纳入的6 项研究均是采用CUA进行药物经济学评价。因QALY是CUA的一个重要效果指标，与评价方法相对应，故纳入的6 项研究均采用QALY 作为患者健康获益的指标，其中Huang 等[14] 同时还选择了无进展生存期（progressionfree survival，PFS）和LY作为效果指标。在模型选择方面，2 项研究[15，17]采用分区生存模型，3 项研究[16，18-19]通过Markov 模型来模拟NSCLC 患者的长期成本和健康产出;1 项研究[14]是基于中国人群的真实世界研究，因此未采用模型法。纳入研究的基本特征及方法学评价结果见表1。

2.3.1 成本类型药物经济学评价中的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本[21]。成本确认范围应与研究所选定的角度保持一致，明确的药物经济学评价角度对成本识别具有重要作用。纳入的6 项研究中，有2 项[14，16]选取的角度为卫生体系角度，成本考虑了直接医疗成本;3 项研究[17-19]选取的角度为医保支付方角度，成本考虑了直接医疗成本，但未说明成本的确认只包括直接医疗成本中的报销部分;1 项研究[15]以医疗机构和政府为研究角度，成本确认时只考虑了直接医疗成本，未考虑间接医疗成本。

2.3.2 贴现率药物经济学评价对成本和健康产出进行贴现的主要原因是货币的时间价值和消费的时间偏好[22]。在贴现率选择方面，3 项研究[14，17-18]使用了3%的贴现率;2 项研究[16，19]采用的是5%的贴现率;1 项研究[15]选择的是3.5%的贴现率。

2.3.3 干预措施由于克唑替尼是最早在我国上市的ALK-TKI，所以对克唑替尼经济性的探讨最为全面。2项研究[14，19]探讨了克唑替尼与化疗方案之间的经济性;1项研究[17]比较了克唑替尼与阿来替尼的经济性;1 项研究[15]对克唑替尼与塞瑞替尼之间的经济性进行了对比;1 项研究[18]比较了塞瑞替尼与阿来替尼的经济性;1 项研究[16]考察了塞瑞替尼与化疗方案的经济性。

2.4 经济性评价结果

所纳入的6项研究的经济性评价结果见表2。

2.5 敏感性分析结果

6 项研究均进行了DSA 或PSA。DSA 结果显示，4个ALK-TKI 的价格是决定治疗方案是否经济的主要驱动因素，对NSCLC患者和决策者而言，降低药物成本会增加相应治疗方案的经济性。PSA 的结果支持基础分析结果，证明基础分析结果具有稳健性。

3 讨论

国际癌症研究机构（International Agency for Researchon Cancer，IARC）发布的2020 年全球癌症负担数据显示，肺癌是全球发病率第二、病死率第一的恶性肿瘤，在我国是发病率和病死率最高的恶性肿瘤[23]。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》[6]，我国内地的ALK阳性NSCLC患者一线可使用的ALK-TKI有4 个，分别为克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼。我国自主研发的恩沙替尼已经全国多中心临床试验证实对耐克唑替尼的难治性ALK阳性NSCLC患者具有较好的疗效[8]。为提高NSCLC患者对靶向药物的可及性，同时为我国医保目录遴选和药品定价提供依据，本研究系统检索了已在我国上市的4 個ALK-TKI的药物经济学评价文献，从方法学和经济性结果2个方面进行了探讨。

3.1 ALK阳性NSCLC治疗药物的经济学评价方法

从4 个ALK-TKI的药物经济学研究可知，CUA仍是对该类药物进行经济学评价的主流方法。这可能是因为肿瘤为慢性疾病，在考虑患者生存时间的同时还需考虑其生存质量，而CUA的评价指标QALY正好可以同时兼顾上述2 个考虑因素[20]。从模型特征来看，纳入的6项研究中有3 项[16，18-19]采用了Markov 模型法，2 项[15，17]采用了分区生存模型法。Markov模型为一种动态模型，其优点在于可以考察时间因素对疾病风险的影响[24];分区生存模型通过将总体生存曲线分成不同的状态，避免了转移概率的计算，同时也避免了大量的模型假设[25]。本研究纳入的6 项研究中，有2 项[15，17]基于不同临床研究均采用分区生存模型进行评价，研究结果类似，在一定程度上说明分区生存模型在进行肿瘤药物经济学评价时具有良好的稳健性。在研究角度方面，纳入的6 项研究大多采用的是医保支付方[17-19]和卫生体系[14，16]角度，这就意味着忽略了间接成本。但研究发现，家庭照顾已成为癌症患者的主要照顾模式[26]，照顾者在照料肿瘤患者过程中所遇到的身体、心理、社会和经济方面的负担不可忽略，因此，笔者建议今后采用全社会角度对NSCLC靶向药物进行更全面的药物经济学评价。

3.2 ALK阳性NSCLC治疗药物的经济性评价结果

本研究结果显示，针对ALK阳性NSCLC，克唑替尼与化疗方案的经济性仍存在一定争议。母立峰等[19]通过Markov 模型比较克唑替尼与化療方案的经济性，结果显示克唑替尼不具有经济性;但Huang 等[14]基于真实世界数据对比了克唑替尼与化疗方案的经济性，结果显示克唑替尼具有经济学优势。2 项研究均存在一定的局限性：母立峰等[19]研究中的疗效数据来源于一项国际多中心Ⅲ期临床试验，样本量偏小，亚洲人群样本量更小，因此用基于非中国人群的疗效数据来评价中国人群必然会存在一定的偏倚;Huang 等[14]的评价是基于一项成都市单中心临床试验，样本量偏小，且由于全国各地经济发展程度不一，基于成都市的经济性评价结果很难推广到全国。此外，从第二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿来替尼）与第一代ALK-TKI（克唑替尼）的经济性对比来看，第二代药物不仅给NSCLC 患者带来了疗效上的改善，还更具有经济学优势。从本研究结果还可看出，有2 项研究[16，19]显示化疗方案与ALK-TKI（塞瑞替尼、克唑替尼）进行经济性对比时，ALK-TKI的经济学优势较弱，原因除ALK-TKI的价格高昂外，还有可能是长期生存外推时，ALK-TKI的获益更加明显，导致ICER偏高所致。因此，笔者建议今后除运用模型法进行药物经济学研究外，还应进行基于中国人群的多中心真实世界数据评价，在真实诊疗环境中评价ALK-TKI的经济性。

本研究通过纳入文献的敏感性分析发现，药物定价过高是ALK-TKI 治疗ALK 阳性NSCLC 不具有经济学优势的主要因素。因此，笔者建议医药企业在对ALK-TKI 定价时，既要考虑研发等成本，也要兼顾我国医保和患者对于药物的可负担性和可及性。

3.3 研究局限性

本研究的局限性有：第一，本研究采用CHEERS 量表对文献进行质量评价，该量表的特点是允许研究者自己选择评价方法，对药物经济学评价的质量不加以评判，而是强调在报告经济学评价结果时应遵循的标准，所以该量表不能完全反映所纳入研究方法学的优点和局限性。第二，本研究采用描述性分析的方法对纳入研究进行系统评价，未充分考虑各研究所采用的成本计算方法、WTP和政策影响，以及选取最优拟合分布与原数据的相似度对结果的影响等，导致研究结果会有一定的偏倚。此外，在我国已上市的4 个ALK-TKI 中，缺乏恩沙替尼的经济学研究，所以恩沙替尼与其余3 个ALK-TKI之间的经济性孰优孰劣尚不清楚。

4 结语

目前，ALK-TKI 已成为治疗ALK阳性NSCLC的重要手段。本研究系统梳理了我国已上市4 个ALK-TKI的药物经济学评价文献，分析了所纳入研究的方法学和经济性结果，发现第二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿来替尼）的经济性要优于第一代ALK-TKI（克唑替尼）;第二代ALK-TKI 药物之间，塞瑞替尼的经济性更好;化疗方案的经济性要优于第二代ALK-TKI（塞瑞替尼）;化疗方案与第一代ALK-TKI（克唑替尼）之间的经济性对比结果仍存在争议。今后还需明确恩沙替尼和其余3 个ALK-TKI以及化疗方案和克唑替尼之间的经济性，针对快速发展的ALK-TKI，及时更新药物经济学证据，从而更好地为我国医保目录遴选和药品定价提供依据。