敏感性皮肤评估及治疗进展

冯 睿 蒋 娟

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院，南京，210042

敏感性皮肤(sensitive skin，SS)是一种临床常见主诉。全球患病率为36.9%，欧洲、北美洲、南美洲和亚洲的SS患病率分别为41%、33.7%、44.6%和34.2%[1]。2016年，国际瘙痒研究论坛将SS定义为：皮肤对外界刺激产生不愉快感觉(包括刺痛、烧灼感、疼痛、瘙痒、刺麻)的综合征，而正常情况下这类刺激并不会导致皮肤出现此类症状。这些不适感可累及全身皮肤，尤其是面部[2]。2017年我国制定了《中国敏感性皮肤诊治专家共识》[3]，该共识认为:敏感性皮肤特指皮肤在生理或病理条件下发生的一种高反应状态，主要发生于面部，临床表现为受到物理、化学、精神等因素刺激时皮肤易出现灼热、刺痛、瘙痒及紧绷感等主观症状，伴或不伴红斑、鳞屑、毛细血管扩张等客观体征。在大多数患者中，症状在暴露于触发因素后1小时内出现，并可能持续数分钟或数小时[4]。但由于其发病机制尚不明确，目前仍缺乏标准的诊断评估与疗效评估，治疗棘手。本文将对敏感性皮肤的诊断及治疗进展进行综述。

1 发病诱因及发病机制

一项meta分析指出：敏感皮肤可能由多种因素触发，首先是化妆品，其次是潮湿空气、空调、炎热、水质变化，还有化学以及心理因素等[5]。此外，女性似乎对环境因素更敏感，而男性对情绪因素更敏感[6]。最近，有研究对5个国家(巴西、中国、法国、俄罗斯、美国)的10743名参与者进行网络问卷调查发现：女性激素状况、疲劳、睡眠障碍、食物等与SS发病相关，这表明，SS不仅是一种局限于皮肤的疾病，还可能与内分泌系统、精神神经系统等有关[7]。

敏感性皮肤的产生机制尚不清楚，以往认为在内外因素影响下敏感性皮肤患者皮肤屏障功能受损，感觉神经传入信号增加，皮肤对外界刺激的反应性增强，引发皮肤免疫炎症反应[3]。然而，也有研究[8]发现与健康人群相比，表皮屏障功能在一些敏感皮肤受试者中并无明显异常，提示表皮屏障功能异常可能不是SS发病的主要机制。SS患者的定量感官测试、Douleur Neuropathique 4(DN4)、神经性疼痛症状量表均存在异常[9]，同时，敏感性皮肤表皮神经纤维(以肽能C-纤维为主)密度降低，这可能导致SS中剩余神经末梢的高反应性[4]。这些研究均是将SS视为小纤维神经病(主要累及薄髓的Aδ纤维和无髓的C类纤维，引起感觉和自主神经功能障碍)的新论据。此外，面部炎性疼痛动物实验模型发现存在于表皮神经纤维、角质形成细胞上的感觉受体如TRPV1的表达上调[10]，该受体主要介导疼痛、热感、瘙痒等的感觉传入，外源性刺激激活该受体从而引发面部不适感。转录组学研究发现，SS微阵列转录组谱显示一种参与维持表皮完整性和角质形成细胞分化的CDH1基因上调[11]，E-钙黏蛋白在磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路中转录失调[12]，这些研究提示SS患者可能存在基因水平的改变。此外也有研究[13]通过使用动态光学相干层析成像技术(Dynamic optical coherence tomography ，D-OCT)发现，与对照组相比，辣椒素实验阳性组血管更接近表皮、网状和分支状血管更常见、血管密度更高。微生物组学研究发现[14]，SS患者皮肤表面菌群多样性及菌群数量无显著差异，但以表皮葡萄球菌为主的葡萄球菌属数量显著下降，提示SS的发生可能与皮肤微生物屏障功能降低有关。此外，强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑等精神心理异常[15]在SS发病中起到一定作用。

2 评估方法

随着对SS发病机制的进一步探索，用于评估SS严重程度及疗效变化的方法也愈加丰富，目前对敏感性皮肤的评估主要有以下三种方法。

主观评估：由于敏感性皮肤的定义基于主观症状，目前认为问卷调查表是诊断敏感性皮肤的最好方法，Laurent Misery等制定的敏感皮肤10项问卷表(SS-10)能够快速判定及评价敏感性皮肤，该量表共一个维度，10项问题(刺感、烧灼感、热感、紧绷感、瘙痒、疼痛、全身不适、热潮红、红斑及整体敏感程度)。每项问题评分为0～10，满分100分。该项问卷评分结果与皮肤病生活质量指数(dermatology quality of life index,DLQI)有较好相关性[16]。Segot-Chicq等[17]新近提出身体皮肤不适指数(Body Skin Discomfort Index，BSDI)，其中 T、S、It、D、Dq分别表示紧绷、刺痛、瘙痒、干燥、脱屑，I、F或E表示强度、频率或程度。治疗前和治疗1个月以0～9分对以上指标评分并计算BSDI值，该值对评估治疗前后皮肤不适感的变化具有良好的敏感性。此外，广泛运用于皮肤科的评估量表如：视觉模拟量表[18]、皮肤病生活质量指数(DLQI)等也常被作为评估SS的辅助工具。

半主观评估：常用的半主观测试化学探针有：辣椒素、乳酸、二甲基亚砜溶液、薄荷醇、十二烷基硫酸钠等[19]。辣椒素(TRPV1的天然激活剂)试验是目前判定敏感性皮肤可靠的半主观试验，阳性提示神经源性敏感性皮肤。将一定浓度的辣椒素溶液通过滤纸或棉棒涂抹在鼻唇沟处，询问受试者的灼痛感(1～4分,分别为勉强、轻度、中度及重度可以觉察，5分为疼痛)进行主观评分，如灼痛感持续时间大于30 秒且烧灼感程度为中度或重度时，记为辣椒素刺激试验阳性。有研究[20]采用电流感觉阈值(current perception threshold，CPT)评估受试者皮肤神经敏感性，在5Hz频率下(刺激C类神经纤维，传导伤害性感受(疼痛感受)、温度及慢痛辣椒素试验阳性组CPT阈值显著低于正常对照组(P<0.05)，该研究提示辣椒素试验结合CPT测试可以同时从主观和客观两个角度评估皮肤神经敏感性。相比于高加索人种，亚洲人对0.001%辣椒素和5% 乳酸更为敏感[21]。

客观评价：指通过反射共聚焦显微镜、VISIA等仪器客观评价SS。主要评价指标包括经皮水分丢失 (transepidermal waterloss,TEWL)、角质层含水量、皮脂含量等。但是客观指标难以判断是否为敏感性皮肤，需要结合其它指标诊断SS及评估治疗效果。Ma等[22]通过使用反射共聚焦显微镜测量面部和肘窝的皮肤结构发现：与健康对照组相比，敏感皮肤“表皮蜂窝结构”深度更薄。丁冬梅等[23]通过VISIA皮肤测试仪来记录面部红斑绝对值，从而评价SS受损屏障的修复情况,发现SS经治疗后红斑值显著降低。

3 治疗进展

3.1 健康宣教 敏感性皮肤极易反复发作，心理疏导和健康教育十分重要。应尽可能避免各种触发因素，如日晒、进食辛辣食物、饮酒、情绪波动、密闭的热环境、滥用化妆品。定期治疗与随访，保持耐心，树立信心，使皮肤维持在一个良好的状态[3]。同时，刺痛感加重之前，停止所有外用药物或化妆品两周，尤其是含有维A酸、酒精、过氧化苯甲酰等的配方[19]。此后，逐一恢复使用停掉的产品[24]。

3.2 使用适宜护肤品 敏感性皮肤患者护肤品需使用纯净、低致敏性的成分[19]，并具有抗炎、保护皮肤屏障等功效。神经酰胺是表皮屏障结构的组成部分，尽管目前有关表皮神经酰胺含量是否降低的结论并不一致，但有研究[25]观察到补充了神经酰胺的复合乳膏对SS患者的症状改善有效，TWEL显著下降，电导值(评估皮肤含水量)显著升高。泛醇具有保湿、软化和皮肤保护功能[26]，棕榈酰乙醇酰胺具有抗炎和镇痛特性[27]，烟酰胺根据其浓度具有止痒、抗菌、血管活性、光保护和美白等作用[28]，Nisbet等[29]将两种新型的含有上述成份的抗红产品用于敏感性皮肤患者，按照无、轻、中、重度(分别对应得分为0、1、2、3)将红斑及干燥程度分四级，与基线相比，治疗29天后，两种产品都显著减轻了红斑及干燥(P<0.01)，使用过程中未报告不良反应。云南马齿苋提取物可能通过提高糖酵解、促红细胞生成素、缺氧诱导因子-1的表达水平来保护神经组织和细胞免受缺氧损伤而具有神经保护作用；同时，该物质还具有抗菌、抗氧化、抗炎作用[30，31]。乳木果油能够促进胶原蛋白生成，同时使金属蛋白酶(如胶原酶)和丝氨酸蛋白酶(如弹性蛋白酶)等酶失活。具有类视黄醇作用的天然成分补骨脂酚，有抗炎、抗氧化、抗菌活性[32]。法国维希火山矿化水中所含矿物质可增强皮肤的天然防御能力，恢复天然皮肤屏障，刺激抗氧化活性和减少炎症[33]。以此为原料制备的新型护肤品有效改善了SS患者不适感。

3.3 钙调磷酸酶抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂(TCI)已被证明可治疗多种瘙痒性皮肤病，包括特应性皮炎、结节性痒疹、慢性刺激性手部皮炎、移植物抗宿主病等，TCI缓解瘙痒的机制尚不清楚，其抗炎特性可能介导了它的止痒作用[34]。然而，有研究表明，TCI还通过结合并激活小无髓鞘感觉神经纤维上的 TRPV1 来直接影响神经纤维功能。谢志强[35]等使用吡美莫司治疗面部敏感皮肤，结果显示绝大多数患者外用吡美莫司出现辣椒素样效应或樟脑醇样效应，能迅速缓解敏感性皮肤患者的不适感，该团队运用由温度敏感型TRP通道建立的痛痒觉分子精神物理学方法分析表明，吡美莫司首先激活或致敏TRPV1，之后脱敏TRPV1及表达TPRPV1的皮肤感觉神经，从而快速抑制或缓解敏感性皮肤患者的瘙痒或烧灼感。

3.4 TRPV1受体阻滞剂 研究表明，TPRV1通道被激活后，细胞膜上的钙内流通道被打开，从而诱导皮肤瘙痒、灼热和刺痛的感觉[36]。有研究观察到TRPV1通道在敏感性皮肤患者的皮肤中表达上调[10]，提示TRPV1在敏感皮肤的发病机制中起重要作用。Scandolera等[37]研究发现红色微藻含有的两种活性分子，即γ-氨基丁酸(GABA)及其结构衍生物GABA-丙氨酸显著降低TRPV1的过表达，同时显著负向调节与促炎相关的特定基因(白细胞介素 1α 编码基因)和与组织炎症相关的疼痛因素(神经生长因子及其受体)，因此为SS及其他相关疾病治疗提供了有趣的前景。Hettwer等[38]发现，从绵地花菌中提取的Grifolin衍生物在体内、体外均能抑制TRPV1受体，进而减少由辣椒素或热应激引起的刺痛和烧灼感，因而具有作为SS化妆品活性成分的潜在能力。

3.5 物理治疗 Sonbol等[39]初步探索了红色LED用于SS患者的有效性，该项单中心研究纳入了30名SS-10得分≥40的SS受试者，每周两次进行红色LED光照射，研究观察到77%的受试者在治疗6次或6次以内出现SS-10得分显著降低(定义为与基线相比SS-10评分下降 60%)，最长治疗时间为8周。Choi等[40]使用低水平偏振光(Low-level laser/light therapy，LLLT)治疗SS患者，治疗方案为：每周两次或三次，每次剂量7.2 J/cm2，直到主观症状得到改善。研究结果显示：通过视觉模拟量表评估的患者满意度(从0到4)显示高满意度评分(3.67±0.55)，治疗后红斑指数显着降低(P=0.017)，未观察到不良事件。实现临床改善所需的LLLT平均次数为9.9，LLLT的累积剂量平均为71.3 J/cm2。光电疗法在SS患者的治疗中显示出了一定的效果，但由于样本量偏小，该类技术的治疗参数及效果有待进一步研究。

4 结论及展望

目前对SS的诊断与疗效评价方法尚不完善，问卷调查表是诊断敏感皮肤的最好方法，10项问卷表(sensitive skin-10)能快速判定及评价敏感性皮肤，BSDI对评价治疗后的变化具有良好的敏感性，调查问卷结合半主观及客观评价方法能较全面评价SS及疗效。多种含有保湿、抗炎成分的适宜护肤品可改善SS患者的不适症状，指导患者选择合适的产品是SS治疗的基础，局部使用钙调磷酸酶抑制剂、TRPV1受体阻滞剂和物理治疗等为SS治疗提供了新的策略。