胆宁片、熊去氧胆酸及二者联合治疗胆囊结石的临床研究

吴婧 孟霞 刘改芳 史林平 张克西 崔子瑾

[摘要] 目的 探討胆宁片、熊去氧胆酸及两者联合治疗胆囊结石的疗效及安全性。方法 收集2017年6月至2019年6月在河北省人民医院就诊的200例胆囊结石患者。将其随机分为三组，胆宁片组（A组，n=67），熊去氧胆酸组（B组，n=66），胆宁片和熊去氧胆酸联合治疗组（C组，n=67）， 观察并比较三组胆囊结石治愈率、有效率及不良反应发生率。结果 共入组200例胆囊结石患者，治疗1年，A组治愈14例（23.88%），有效50例（74.62%），无效1例;B组治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），无效2例;C组治愈27（45.8%），有效32例（54.2%）;无效5例，失访3例。三组疗效按PP分析及按ITT分析，差异均有统计学意义（PP分析P=0.03，ITT分析P=0.001），单用胆宁片与单用熊去氧胆酸治疗胆囊结石疗效相同（PP分析P=0.640，ITT分析P=0.640），两药联合疗效优于单药（PP分析A vs. C：P=0.007，B vs. C：P=0.002，ITT分析A vs. C：P=0.002，B vs. C：P=0.001）。治疗期间A组、B组患者均无胆绞痛、胆囊炎及胆源性胰腺炎发生，C组患者胆绞痛发作2例;A组4例、C组3例患者因腹泻将胆宁片减量后症状消失，B组患者服药期间无不适症状。所有入组患者监测血常规、肝肾功能均未见异常。结论 胆宁片和熊去氧胆酸治疗胆囊结石疗效相当，两者联合治疗疗效优于单独应用，两种药物均具有良好的安全性。

[关键词] 胆囊结石;胆宁片;熊去氧胆酸;内科治疗

[中图分类号] R657.4          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）12-0111-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Danning Pian， ursodeoxycholic acid and combination treatment in gallbladder stones. Methods A total of 200 patients with gallbladder stones treated in Hebei General Hospital from June 2017 to June 2019 were selected. They were randomly divided into three groups，the group A with Danning Pian （n=67）， the group B with ursodeoxycholic acid （n=66）， and the group C with Danning Pian and ursodeoxycholic acid combination treatment （n=67）. The gallbladder stones， cure rate， effective rate， and incidence of adverse events were compared. Results A total of 200 patients with gallbladder stones were enrolled and treated for 1 year. In the group A， 14 patients were cured （23.88%）， 50 patients were effective （74.62%）， and 1 patient was ineffective; in the group B， 12 patients were cured （18.2%）， 52 patients were effective （78.79%）， and 2 patients were ineffective; in the group C， 27 patients were cured （45.8%）， 32 patients were effective （54.2%）， 5 patients were ineffective，and 3 patients were lost to follow-up. The effects in the three groups were statistically significant according to PP analysis and ITT analysis （PP analysis P=0.03， ITT analysis P=0.001）. Single application of Danning Pian and ursodeoxycholic acid had the same efficacy in the treatment of gallbladder stones （PP Analysis P=0.640， ITT analysis P=0.640）. The combination treatment was better than the single application （PP analysis A vs. C：P=0.007， B vs. C：P=0.002，ITT analysis A vs. C：P=0.002，B vs. C：P=0.001）. During the treatment， there were no biliary colic， cholecystitis， and biliary pancreatitis in the group A and B， and 2 patients in the group C had biliary colic attacks. The symptoms of 4 patients in the group A and 3 patients in the group C disappeared after reducing the dose of Danning Pian due to diarrhea. Patients in the group B had no symptoms during the medication. There were no abnormalities in blood routine monitoring and liver and kidney function in all patients. Conclusion Danning Pian and ursodeoxycholic acid have the same curative effect in the treatment of gallbladder stones. The combination treatment is better than the single application. Both medications have good safety.

[Key words] Gallbladder stones; Danning Pian; Ursodeoxycholic acid; Internal medical treatment

胆囊结石是临床常见病及多发病，近年来发病率逐年升高，且随着年龄增长而上升[1]。传统的胆囊结石治疗以开腹或腹腔镜摘除胆囊为主。然而胆囊切除术后并发症如胆总管结石、胆管狭窄、残余胆囊、结石漏出等仍严重影响患者的生活质量。随着对胆囊结石成因的了解，20世纪70年代，口服溶石治疗开创了胆囊溶石非手术治疗的新纪元。已有研究显示，胆宁片能够通过降低β-葡萄糖醛酸苷酶的活力，从而起到防止胆色素结石形成的作用，通过促进胆汁和卵磷脂分泌减少胆汁中胆固醇分泌，从而防止胆固醇结晶形成[2-3]。熊去氧胆酸能减少肝脏分泌胆汁胆固醇，降低胆囊胆汁中胆固醇饱和度，从而防止胆固醇结石的形成[4-5]。但目前对熊去氧胆酸、胆宁片中西医结合综合治疗能否提高胆石症防治的疗效，还缺少系统全面的临床研究。因此，本研究拟对中药胆宁片、熊去氧胆酸及两者联合在胆囊结石溶石治疗中的疗效、安全性进行系统全面评估，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年6月至2019年6月在河北省人民医院就诊的200例胆囊结石患者。本研究已通过医院医学伦理委员会审批（K2015-027）。 纳入标准： ①年龄18～80岁;②B超和（或）CT、MRI证实胆囊结石且符合以下条件：直径<1 cm可透X线结石，胆囊排空功能良好，有相关症状且确诊症状由胆囊结石引起者;③同意接受此项研究并签署知情同意书。排除标准：①计划妊娠、妊娠及哺乳期妇女;②对本研究所用药物过敏者;③有精神障碍等依从性差者;④拒绝接受药物治疗者。 终止试验指征：①治疗期间出现严重不良反应，无法耐受者;②治疗期间出现其他疾病不能继续治疗者。

1.2 方法

将胆囊结石患者分别随机分为三组：A组（胆宁片组，胆宁片：上海和黄药业有限公司，规格：0.36 g×100，国药准字Z10910040，批号：Z10910040）;B组（熊去氧胆酸组，熊去氧胆酸：德国Losan Pharma GmbH 250 mg×25，国药准字H11021647，批号：H20050181）;C组（胆宁片联合熊去氧胆酸组）。 诊断后即开始服药，胆宁片 1.8 g Tid（如患者出现腹泻，可减量为1.08 g Tid），熊去氧胆酸 10 mg/（kg·d） Qn，服药6个月评估，无效停药，有效则继续服药至1年。

1.3 观察指标及评价标准

每3个月收集患者的症状、体征，若有症状随时就诊。每6个月查血常规、肝功能、血脂、肝胆彩超、腹平片。疗效评价标准[3]：①治愈：无症状及体征，肝功能正常，影像检查胆囊结石消失;②有效：无症状体征，肝功能正常，影像检查提示胆囊结石减小、减少;③无效：无症状体征，影像检查胆囊结石无变化或增多、增大。总有效率=（治愈+有效）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析，不符合正态分布的采用非参数检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共入组200例胆囊结石患者，其中男95例，女105例，平均年龄（54.45±11.03）岁，A组67例，其中男33例，女34例，平均年龄（54.87±10.33）岁;B组66例，其中男31例，女35例，平均年龄（54.85±10.74）岁;C组67例，其中男31例，女36例，平均年龄（53.63±12.00）岁，失访3例。三组患者的性别、年龄及体质量指数比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 三组的临床疗效比较

200 例患者中治愈55例，占27.50%，有效134例，占67.00%，无效8例，失访3例。其中A组治愈16例（23.88%），有效50例（74.62%），無效1例，总有效率为98.5%;B组治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），无效2例，总有效率为96.9%;C组治愈27（45.8%），有效32例（54.2%）;无效5例，失访3例，总有效率为92.1%。三组疗效按PP分析及按ITT分析，差异均有统计学意义（PP分析P=0.003，ITT分析P=0.001），PP分析及ITT分析均显示，单用胆宁片与单用熊去氧胆酸治疗胆囊结石疗效相同，差异无统计学意义（PP分析P=0.640，ITT分析P=0.640），两药联合疗效优于单药（PP分析A vs. C：P=0.007，B vs. C： P=0.002，ITT分析A vs. C： P=0.002，B vs. C：P=0.001）。见表2～3。

2.3 各组不同结石大小的疗效比较

进一步按胆囊结石大小分为≤0.5 cm、0.6～1.0 cm、泥沙样结石，A组和B组疗效在不同大小结石间比较，差异均有统计学意义（PA组=0.036，PB组=0.036），≤0.5 cm结石疗效优于泥沙样结石（PA组=0.025，PB组=0.01），而≤0.5 cm与0.6～1.0 cm结石间疗效及0.6～1.0 cm与泥沙样结石间疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4～5。C组不同大小结石疗效差异无统计学意义（P=0.189）。见表6。

2.4 各组患者的安全性比较

治疗期间A组、B组患者均无胆绞痛、胆囊炎及胆源性胰腺炎的发生，C组2例患者分别在用药1个月及5个月时发作胆绞痛1次，持续1 h左右，解痉治疗后缓解，后未再发作。不良反应情况：A组4例患者、C组3例患者因腹泻将胆宁片减量至1.08 g/次，每日3次，症状缓解，B组患者服药期间无不适症状。所有入组患者每6个月复查血常规、肝肾功能均未见异常。

3 讨论

我国成人胆囊结石患病率为2.3%～6.5%，女性高于男性，且随着年龄增长而上升[1]。胆囊结石是胆囊炎的重要病因之一，慢性结石性胆囊炎占所有慢性胆囊炎的90%～95%[6]，主要症状为胆绞痛及反复上腹不适，严重影响患者生活質量，如结石嵌顿于胆囊颈部、胆囊管或移位到胆总管，可引起急性化脓性胆囊炎、急性梗阻化脓性胆管炎及胆源性胰腺炎，甚至危及患者生命[7]。

以往胆囊结石通过切除胆囊治疗，认为胆囊切除术后对人体整体功能影响不大[8]。然而随着手术广泛的开展及对胆囊功能认识的逐渐深入，发现胆囊除具有贮存和浓缩胆汁的功能外，还具有复杂的化学、免疫及调节胆道压力的功能，且胆囊切除术后可能出现Oddi括约肌功能障碍相关胆绞痛、消化功能紊乱、残余小胆囊及残余胆囊结石、胆管损伤等并发症[7]。国内外越来越多的学者开始针对胆囊结石的成因及发生机制探讨溶石的治疗方法。

胆囊结石分为胆固醇结石、胆色素结石和混合性结石。结石的产生是基因、环境、局部解剖、系统和代谢异常因素复杂相互作用所致[9]。胆固醇过饱和是胆固醇结石成石因素之一，胆固醇可溶解于胆汁酸中，正常情况下胆固醇占胆汁固体成分的3%～11%，当胆汁中胆汁酸和卵磷脂含量降低、胆固醇增加时胆固醇过饱和，胆固醇结晶从胆汁中析出，形成胆固醇结石，胆囊排空障碍及胆囊黏膜分泌更多的糖蛋白，也在胆固醇结石的形成中发挥作用，70%以上胆囊结石为胆固醇结石。胆色素结石反映了肠肝轴中胆红素代谢异常[9-10]，一方面肝脏过多分泌结合胆红素，在胆汁中达到一定浓度时，易聚集析出或与钙结合，形成胆红素钙。另一方面内源性β-葡萄糖醛酸酶导致过多结合胆红素去结合，与钙结合形成结石[11]。胆泥否则是由于肝内胆汁循环的减少和淤滞。

胆汁酸制剂，如熊去氧胆酸能够减少肝脏分泌胆汁胆固醇，降低胆囊胆汁中胆固醇饱和度，从而溶解胆固醇结石。结石溶解约直径月缩小1 mm，有报道约90%的患者通过熊去氧胆酸治疗6个月后，直径<5 mm的结石完全溶解。对大的、多发结石，治疗1年后结石溶石率<40%～50%[9]。来自加拿大的一项meta分析[11]纳入23个研究，包括1949例患者，在819例有功能性胆囊的患者应用高剂量熊去氧胆酸 [≥7 mg/（kg·d） 或者≥500 mg/d] > 6个月，38%患者胆囊小的非钙化性结石（<10 mm，射线可透过）成功溶解。来自日本的一项队列分析研究[12]， 纳入527例无并发症的胆结石患者， 应用或不应用熊去氧胆酸（600 mg/d：200 mg，3/d）， 随访18年， 结果显示长期单独溶石治疗可减少胆绞痛及急性胆囊炎的发生。本研究结果显示，应用熊去氧胆酸治疗胆囊结石患者66例，治愈12例（18.2%），有效52例（78.79%），无效2例，总有效率为96.9%，与国外报道结果一致。

胆宁片由大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂、白茅根组成，是目前为数不多的具有防石、溶石作用的纯中药制剂[13-14]。胆宁片通过促进胆汁和卵磷脂分泌，减少胆汁中胆固醇含量，预防胆固醇结晶形成;通过降低β-葡萄糖醛酸苷酶的活力，预防胆色素结石形成的作用;还能显著降低促成核因子（33.5 kDa泡蛋白）含量，起到预防结石成核的作用[15-16]。对胆固醇结石及胆色素结石均有效，具有消炎利胆、防石护肝、清热通下之功效，对于胆石症具有较好的治疗效果[10]。本研究67例胆囊结石患者应用胆宁片治疗，治愈14例（23.88%），有效50例（74.62%），无效1例，总有效率为98.5%，与熊去氧胆酸疗效相当。

2016 年中国指南推荐对于无并发症、症状较轻的胆石症，选择“观察”显示可使1/2的患者避免胆囊切除。口服胆汁酸溶石治疗因手术风险不接受手术、拒绝手术或中度症状患者[8]。2018年中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见[1]推荐，无症状的胆囊结石患者可不实施治疗;而有症状的患者如不宜手术，且经腹部超声检查评估为胆囊功能正常、X线检查阴性的胆固醇结石，可考虑口服溶石治疗。2016年中药在内镜微创保胆手术治疗胆囊结石中应用专家共识[13]中推荐，胆宁片用于胆囊结石的预防和治疗。本研究结果提示，单用胆宁片或熊去氧胆酸治疗胆囊结石均具有一定的疗效，两者联合疗效优于单药，值得在临床推广应用。

综上所述，对于无症状、直径<1.0 cm、不透X线的结石或泥沙样结石，中西医结合治疗具有良好的疗效。对于胆囊结石的患者，应充分评估胆囊功能、症状、手术风险及恶变风险，制订个体化治疗方案，保住有功能的胆囊，切除有危害的胆囊，干预胆石成因，控制疾病进展，从而改善症状，提高患者的生活质量。

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（收稿日期：2021-10-20）