新生儿肺炎克雷伯菌败血症的临床特征及耐药性分析

赵容陶，娜木罕，朝 宝，段 炼，阿日贡高娃

(1.内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古自治区 包头 014040；2.内蒙古医科大学，内蒙古自治区 呼和浩特 010000；3.巴彦淖尔市医院，内蒙古自治区 巴彦淖尔 015000；4.内蒙古自治区妇幼保健院新生儿科，内蒙古自治区 呼和浩特 010000)

新生儿败血症是指由细菌、病毒或真菌引起的，与血流动力学变化和其他临床表现有关，可导致死亡的全身性疾病[1]。2015年全球疾病负担研究指出，新生儿败血症是新生儿死亡的第三大原因[2]。肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)属于革兰氏阴性肠杆菌科克雷伯菌属，是新生儿败血症的常见致病菌。近些年来随着临床抗生素的广泛应用，该菌的耐药性不断增加。其中耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)治疗极为棘手，引发学者们关注。2017年世界卫生组织一项关于多重耐药菌的研究表明，CRKP的可治疗性、死亡率、医保负担及10年内耐药趋势均名列前茅[3]。2019年全国细菌耐药检测网显示，我国CRKP检出率从2014年的6.4%上升至2019年的10.9%，2018、2019年全国新生儿CRKP检出率远高于其他人群[4]。本研究通过对我院新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)2012年1月至2020年7月收治的48例新生儿肠杆菌科细菌败血症患儿临床资料进行总结，探讨KP所致败血症的临床特征及耐药性特点，为临床诊疗提供思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2012年1月至2020年7月内蒙古自治区妇幼保健院共收治新生儿败血症患儿130例，其中血培养阴性的临床诊断病例33例，血培养证实真菌阳性病例7例，革兰氏阳性球菌阳性病例42例，肠杆菌科细菌阳性病例48例。本研究选取48例肠杆菌科细菌败血症病例为研究对象，所有研究对象监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2 指标定义

相关败血症诊断标准参照中华医学会新生儿败血症诊疗专家共识[5]。血培养结果阳性指采集2份不同部位的血样标本，送检培养结果均阳性且为同一菌种；白细胞升高指出生6h～3d内血常规白细胞≥30×109/L，超过3d为≥20×109/L；白细胞减少指任何日龄白细胞<5×109/L；血小板降低指任何日龄<100×109/L；C反应蛋白(c-reactive protein，CRP)升高指出生6h内CRP≥3mg/L，6～24h内≥5mg/L，超过24h则≥10mg/L提示异常。临床干预因素中静脉置管指经外周置入中心静脉导管或脐静脉置管≥7d；除窒息复苏史及气管插管外，其余临床干预措施均指败血症前应用≥7d。

按照出院时的情况将临床结局分为①治愈：临床症状消失，实验室检查结果正常，血培养转阴；②好转：临床症状部分消失，感染指标下降(自动出院)[6]或非因新生儿败血症转上级医院治疗；③死亡：血培养阳性7d内死亡(死于败血症的患儿)[7]或因新生儿败血症放弃治疗后7d内死于家中的患儿。

1.3 分组情况

本研究将48例肠杆菌科细菌败血症病例根据血培养结果分为KP组(n=20)与非KP组(n=28)，比较两组临床特征及耐药性的差异。①KP组：根据药敏试验分为CRKP 12例，产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamases,ESBLs)KP 1例，产酸KP 1例，KP 6例；其中男性12例，女性8例；早产儿13例，足月儿7例；低出生体重儿14例，正常出生体重儿6例。②非KP组：大肠埃希菌19例，ESBLs大肠埃希菌1例，产气肠杆菌1例，阴沟肠杆菌5例，粘质沙雷菌1例，沙门菌群1例；其中男性15例，女性13例；早产儿8例，足月儿20例；低出生体重儿8例，巨大儿4例，正常出生体重儿16例。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肠杆菌科两组临床特征

KP组的早产、低出生体重儿比例、总住院时长均高于非KP组，差异有统计学意义(χ2/t值分别为6.253、8.607、-2.639，P<0.05)，见表1。KP组首发症状为呼吸暂停者高于非KP组，实验室检查最初表现为血小板降低者高于非KP组，差异有统计学意义(χ2值分别为5.610、7.314，P<0.05)，见表2。

表1 肠杆菌科KP组与非KP组一般情况分析Table 1 Comparison of general data of the neonates between the KP Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group

表2 肠杆菌科KP组与非KP组首发症状及实验室指标对比[n(%)]Table 2 Comparison of initial symptoms and laboratory indexes of the neonates between the KP Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group[n(%)]

2.2 肠杆菌科两组并发症及临床结局

两组患儿并发症比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。所有患儿中临床治愈21例，好转14例，死亡4例，放弃治疗5例(其中因新生儿败血症放弃治疗后7d内死亡1例)，转上级医院治疗4例(其中因新生儿败血症转院1例，因新生儿败血症死亡0例)，两组治愈率、好转率、病死率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 肠杆菌科KP组与非KP组并发症对比[n(%)]Table 3 Comparison of incidences of complications in the neonates between the KP Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group [n(%)]

2.3 肠杆菌科两组临床干预因素

KP组静脉置管、头孢菌素类抗生素暴露、肠外营养应用比例均高于非KP组，差异有统计学意义(χ2值分别为7.637、7.203、5.610，P<0.05)，见表4。其中头孢菌素暴露包括头孢哌酮钠、头孢哌酮舒巴坦钠、头孢他啶、头孢美唑，以第三代头孢菌素为主。将单因素分析有统计学意义的因素进一步纳入二元Logistic回归模型，结果显示低出生体重是KP感染的独立危险因素，其OR值及95%CI为7.200(1.879～27.592)，P<0.05。

表4 肠杆菌科KP组与非KP组临床干预措施分析[n(%)]Table 4 Comparison of intervention measures for the neonates between the KP Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group [n(%)]

2.4 肠杆菌科两组耐药性分析

KP组对于第三/四代头孢菌素(头孢他啶、头孢曲松、头孢替坦、头孢吡肟)、氨苄西林舒巴坦及碳青霉烯类抗生素(厄他培南、亚胺培南)等抗生素耐药率明显高于非KP组，而对复方新诺明、氨曲南等药物的耐药率低于非KP组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 肠杆菌科KP与非KP组细菌耐药率比较(%)Table 5 Comparison of rates of drug resistance between the Kp Enterobacteriaceae group and the non-KP Enterobacteriaceae group (%)

3 讨论

新生儿(尤其是早产儿)免疫力低下，需时刻警惕、积极预防败血症发生。我院NICU 2012至2020年血培养KP检出数占同期败血症血培养阳性菌株的20.6%，为早产儿晚发型败血症主要致病菌，且所需住院时长较长，与国内外报道一致[8-11]。本次研究发现，KP组中CRKP占比过半，可能与长期广谱抗生素广泛暴露、环境消毒不彻底有关，需引起高度关注。

3.1 KP败血症临床特征

肺炎克雷伯菌败血症与肠杆菌科其他菌种败血症相比临床表现不明显，临床首发症状多样且极易被忽视，常表现为发热或体温过低、呼吸急促、精神状态改变及喂养困难[12]。本次研究显示我院肺炎克雷伯菌败血症多以呼吸系统症状为主，即呼吸暂停，总住院时长明显延长。这可能与发病人群为早产儿、各脏器系统发育不完善、病原菌入侵呼吸系统受累表现明显、呼吸暂停较其他症状易被监护仪捕捉有关。因此新生儿生后早期以呼吸暂停起病者需注意鉴别感染性疾病(如败血症、肺炎)和非感染性疾病(如新生儿呼吸窘迫综合征、原发性呼吸暂停)。

目前新生儿败血症诊断金标准仍为血培养，各种非特异性实验室检查筛查组合对肺炎克雷伯菌败血症的预测特异度及灵敏度均不高[5-6]。但血培养耗时较长，极易耽误临床救治用药。本次研究发现肺炎克雷伯菌败血症患儿起病时常有血小板降低(<100×109/L)。国外一项回顾性研究显示，当革兰氏阴性菌败血症新生儿出现血小板降低时，患儿发生肺出血等严重并发症及死亡的风险也较革兰氏阳性菌败血症明显升高[13]。故对NICU高度可疑感染患儿应及时监测相关指标，结合临床表现，及时做出判断，积极治疗，警惕败血症引起的不良临床结局，从而降低病死率。

有学者研究发现，肺炎克雷伯菌败血症病死率明显高于大肠埃希菌败血症[14]。肺炎克雷伯菌能够躲避早期自身免疫反应，引起全身毒性。肺炎克雷伯菌血流感染后合并腹腔其他脏器感染(包括坏死性小肠结肠炎、细菌性腹膜炎和肠穿孔)的概率也明显增加，其中感染性休克是其高病死率的独立危险因素[15]。在患肺炎克雷伯菌败血症的患儿中，CRKP感染的患儿病死率又明显高于对碳青霉烯类抗生素敏感的KP感染[16]。本研究比较两组并发症及病死率均无统计学差异，考虑原因为两组分离菌株均属于肠杆菌科，发生血流感染后细菌在各组织脏器的停留时间相似、样本量有限。

3.2 临床干预因素与KP败血症的关系

本研究发现小胎龄、出生体重低、静脉置管史、经口喂养建立不及时、头孢类抗生素暴露史为KP感染的危险因素，与国内外研究结果一致[16-17]，其中低出生体重为KP感染的独立危险因素。可能由于出生体重低的新生儿免疫系统不成熟，早期无法完全建立经口喂养，所需住院时间较长，抗生素暴露及侵袭性操作的可能性增加，患KP败血症的风险也随之增加[18]。更有研究分析，未患新生儿败血症的低出生体重儿在生命早期接受抗生素治疗后死亡率及并发症严重程度明显高于未接受抗生素暴露者[19]。因此面对KP血流感染，应严格把控抗生素应用指征，减少侵袭性操作，尽快建立肠道喂养。

3.3 KP耐药性分析

本次研究发现，我院NICU检出KP分离株多为CRKP菌株，非KP组暂未发现耐碳青霉烯类耐药菌种。长时间抗生素应用可使新生儿肠道菌群失调，增加细菌定植与感染的机会，也可诱导肠杆菌种变异产生耐碳青霉烯类耐药性，这种耐药性主要通过质粒交换在细菌宿主之间传播[3,20]，导致临床耐碳青霉烯类菌株检出率快速增长，这与本研究结果一致。我院新生儿分离出的KP菌种对头孢菌素、青霉素、碳青霉烯等β-内酰胺类抗生素耐药率较高，考虑新生儿用药选择局限，抗感染方案不同导致CRKP占比上升，与大数据分析结果基本一致[2]。而对复方新诺明、氨曲南保持较低耐药率，可作为临床对抗肺炎克雷伯菌败血症备选药物。本研究显示无论KP组还是非KP组对于环丙沙星及左氧氟沙星耐药性较低。该喹诺酮类药物因其有较强的肾毒性，来自新生儿的药效动力学数据甚少，国内外用药经验仅限于病例报道，不足以支持临床用药。本研究还发现两组患儿对阿米卡星耐药率也较低，CRKP感染后合并严重并发症时可以考虑碳青霉烯类抗生素与阿米卡星联合治疗[21]。有学者表示目前国内比较公认的是磷霉素联合碳青霉烯类抗生素治疗CRKP感染。磷霉素与β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等多种抗菌药物联合均有一定的协同效应。对CRKP感染的新生儿尤其是早产儿，在临床转归良好的情况下使用美罗培南联合磷霉素有较好的治疗效果[22]。也有研究指出多黏菌素B治疗新生儿多重耐药菌败血症有效，可提高患儿生存率[23-24]。更有数据建议新生儿CRKP感染时延长碳青霉烯类抗生素应用时间可降低病死率[25-26]。因此，临床医生可根据药敏结果合理优化使用已有抗生素对抗具有耐药性的KP感染，必要时碳青霉烯类抗生素与其他药物联合用药，或适当开展新型药物抗感染计划，即时监测其毒性反应及副作用，减轻疾病严重程度。

综上所述，肺炎克雷伯菌日益增加的耐药性目前已成为一项严峻的公共卫生问题。肺炎克雷伯菌败血症起病隐匿，常常仅表现为呼吸暂停，实验室检查有时可合并血小板降低，临床医生应注意鉴别诊断，避免漏诊，及时复查相关化验指标；根据患儿一般情况，结合临床特征合理使用抗生素，严格把控静脉置管指征，尽早建立胃肠道喂养，缩短肠外营养时间。本研究为回顾性分析，样本量较小，只对新生儿血流感染肺炎克雷伯菌的病例进行分析，未增加其他途径感染标本，存在一定的信息及选择偏倚，制定多重耐药KP尤其是CRKP败血症的诊疗方案仍需大样本多中心数据资料支持。