个体化优选抗精神病药治疗方案的临床研究

李凤良，郑炜

（潍坊市精神卫生中心，山东 潍坊 261000）

0 引言

精神分裂是一种复杂和严重的疾病。病因包括遗传因素和非家族遗传因素。深入研究表明，80%的精神障碍是由十几个基因引起的。目前，精神疾病临床诊断相关治疗的主要原因之一是治疗药物。治疗方法继续辅助治疗，如人类心理咨询、一种职业培训和社会咨询。在使用典型范式抗精神分裂症药物和非典型抗意识形态疾病药物治疗精神疾病时，由于个体生命等基因及相关药物相关机制的差异，会有更多的治疗效果。相关研究证明，具有典型特征的抗药物和抗药物治疗精神分裂症的副作用要比非典型特征的抗精神病药物严重[1]。非典型抗精神药物在精神障碍的临床诊断药物治疗中具有更大的综合优势。本研究的结果运用基因多态性分析和技术来探索最常用的药物。抗精神分裂症药物利培酮和喹硫平的分子生物学特性、有效剂量和不良反应程度，个体间存在差异，为了预测药敏数据的有效性并造成不良影响易感家族基因的超组合对社会个体差异的反应时间，以及建立更有效的抗精神病药物来预测个体化的最佳药物治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取潍坊市精神卫生中心在2016年8月-2018年8月收治的精神分裂症患者244例为这次研究的对象，将他们随机的分成了利培酮、奥氮平、喹硫平以及阿立哌唑治疗组这四组。每组61例患者。利培酮组男30例，女31例；奥氮平组男32例，女29例；喹硫平组男31例，女30例；阿立哌唑组男28例，女33例。

1.2 方法

精神病患者因为单盲治疗的实际情况接受治疗。在治疗方案的制定过程中，将采用基因检测，临床实践评价和实验室检测等方法，全面分析基因超级组合与治疗效果及不良反应之间的实际关系，并从早晚各抽取5mL患者的腹静脉血收集用于基因检测。家庭基因组遗传收集和检测试剂盒用于肝素抗凝后从动脉血中提取基因，例如基因组。通过CYP2D6，CYP1A2和drd2g-608t的PCR扩增和遗传多态性分析，发现CYP2D6的100个等位基因是寄生和亚寄生的，还发现了新的亚种。在这项研究中，它大致分为三类和四种多态表型：超快速代谢功能，快速代谢能力，双向代谢过程和缓慢内部代谢。具体分类的基本标准如下：活跃的异常遗传基因是体内的超快代谢。活性物质进一步增强了异常基因的遗传，等位基因家族基因异常/弱化或活跃等位基因的异常遗传是由于新陈代谢迅速引起的，另外的特点是快速代谢。一种具有中等细胞活性的等位基因，一种具有较低的失活率，两种具有较低的活性物质，一种具有较高的酶活性，加上一种具有无失活的活性，少于三种具有正常活性的物质且具有较低的细胞活性，一种等位基因的遗传是中间体的类型代谢功能[2]。队列中的等位基因都处于非活动状态，或者具有正常活性的等位基因和具有降低的活性的等位基因的遗传是由于新陈代谢缓慢造成的。到目前为止，该机构将发现和鉴定41种CYP1A2基因型，对小环境的调节更加敏感，根据它们的活性物质，可以大致分为四种多态表型：恢复正常、容易诱发、缺失和减弱。drd2g遗传基因具有许多亚型和突变类型。在这项研究中，选择了GT、TT和GG基因型。在傍晚服药12h后的早晨，第二天早采集了空腹深静脉，用5mL血液测试血液中药物的浓度范围，深入分析血液消耗浓度比与溶解度因子多态性之间的关系，血液浓度单位为g/mL。

1.3 观察指标

基因多态性：CYP2D6、CYP1A2和DRD2G-607T。

1.3 统计学分析

这次研究采用到了SPSS 20.0统计学软件进行处理和分析，P<0.05具有了统计学方面的意义。

2 结果

药物治疗后，除阿立哌唑组外，三组均表现出不同程度的增加，一年后趋于稳定。奥氮平组的体重增加与两组一样高，而两组的体重增加较少且较轻，而阿立哌唑组的体重减轻很小，并且在服用后更稳定。CYP2D6多态性在利培酮组中最敏感（F=6.214，P=0.023），其次是阿立哌唑组（F=4.415，P=0.042）。CYP1A2多态性仅对利培酮组的平均每月血浆浓度范围有显著影响（F=5.019，P=0.041）。Drd2g-607t基因多态性对所有四个组的平均血浆浓度比率都有重要影响。量表的内部得分表明，四种药物的总体治疗效果与不良反应程度之间无显著差异（P>0.05）。见表1。

表1 基因多态性在各组中的敏感度（）

表1 基因多态性在各组中的敏感度（）

3 讨论

精神病患者对抗精神病药物的反应在个体间有很大差异。越来越多的证据充分表明，这种差异是基于使用者更复杂的家族遗传背景。CYP2D6、CYP1A2、DRD2G-607T参与口服药物代谢、神经递质转运和调节。CYP2D6是一种将阿立哌唑羟基化为多种无细胞活性物质的酶，同时也会产生影响奥氮平和阿立哌唑代谢的不同反应，在抗精神病药物的代谢和疗效方面活性较弱。CYP2D6的代谢和细胞活性易被药物诱导，且较稳定[4]。CYP1A2的作用机制与CYP2D6非常相似，但其细胞活性在很大程度上不受生活环境的影响，如咖啡因和饮食。Drd2g-607t调节神经递质D2受体的结合，其多态性在抗精神病药物中具有广泛而显著的作用。血溶解度与疗效及不良反应有关[5]。对最新信息研究结果的分析表明，携带排队呼叫基因的个体大大降低了D6酶细胞活性，对利培酮代谢率影响不大，而携带排队叫号基因且D6酶失活大大降低的个体对利培酮代谢率的影响更为显著。在本科研究中，准确检测了各组抗精神病药物稳定血瓶浓度的不同基因多态性，即半衰期后Q技能浓度比。在研究中，发现意外发现代谢能力细胞活性对利培酮基团的蓝色药物浓度比影响最大。每个月的平均浓度范围越低，药物就可以有效，直接地转化为具有酶活性的各种物质，9-羟基利培酮；CYP2D6的代谢失活对奥氮平有影响，阿立哌唑血药瓶浓度比的影响显著，但低于利培酮组。喹硫平的血液消耗浓度比受到影响但均匀。CYP12A代谢失活对利培酮Q技能浓度比的影响无统计学意义，但影响不显著。利培酮，喹硫平和阿立哌唑对药物溶解度的影响未能达到数学统计值和显著性。与野生型菌株相比，drd2g-607t突变体GT TT对四种治疗药物的浓度比的影响更大。drd2g-607t的突变类型为GT。TT患者中，相关药物均可增加剂量，既可保证治疗效果，又可减少不良反应的程度。当CYP2D6亚型属于代谢功能较快的类型时，利培酮，奥氮平和阿立哌唑可以降低剂量，盐酸赛庚啶可以进一步降低剂量，而CYP12a亚型是一种快速代谢过程类型，碳酸锂片可以降低剂量在小范围内适当调整。增强治疗药物的代谢能力还可以改善药物的功效并减少不良反应的时间。

临床医生的评估结果表明，治疗前各组的治疗状态无差异。由于这四种类型的药物具有多种媒介和协同作用，因此它们对阳性结果和阴性结果的典型症状具有明显的改善作用。药物的总体功效为：TESS评分在统计学上没有显著差异，也就是说，由药物引起的不同反应的来源是相同的。实验室测试表明，药物治疗前每组患者的血液常规模式、血液生化、尿常规模式和动态心电图数据均无统计学差异。尿液妊娠试验表明，在药物治疗期间没有妇女怀孕。在肝功能的许多方面，抗精神病药物均使ALT标准值显著升高，尤其是在奥氮平治疗的几乎整个过程中，ALT的整体水平明显高于口服药物；需要指出的是，利培酮是七种相关药物中最重要的肝脏危害，在血脂和减肥方面，体重和低密度脂蛋白的增减在前4周达到最大值，然后继续减慢[6]。一年后，大多数都超过了相对稳定的状态，利培酮、奥氮平和喹硫平引起体重显著增加，同时伴有低密度脂蛋白（LDL）含量和高密度脂蛋白（HDL）含量降低。奥氮平的增重和血脂最强。阿立哌唑能显著降低体重，使人血中低密度脂蛋白水平增高，提示体重基数较大的患者在治疗方法上应优先推荐使用阿立哌唑，并尽量减少使用奥氮平的发生；在空腹血糖水平上，除阿立哌唑外，其他三组血糖均显著升高；奥氮平和喹硫平血压的增加量显著高于利培酮。因此，高血压患者在使用阿立哌唑治疗时应优先考虑。从催乳素总体水平来看，奥氮平组无显著性差异，但阿立哌唑组显著降低，利培酮组和喹硫平组继续显著升高，而利培酮组则继续上升较快。

喹硫平治疗一年后，催乳素水平恢复正常。尽管利培酮治疗组的催乳素水平仍显著增加，但显著低于第4周时的水平。在心电图水平上，相关药物均引起更明显的心脏功能障碍。除奥氮平外，利培酮对白细胞数目损害最明显。口服药物均导致白细胞总体水平显著下降，尤其是在阿立哌唑的情况下，四种抗精神分裂症药物的疗效和良好反应程度无显著差异，但不良反应不同。不能根据患者的现象选择药物。此外，患者的家庭基因型可以帮助医院的医生适当地减少相关药物的用量。这项深入的研究分析了基因的超级组合，例如易感性，以预测抗精神病药的治疗效果以及社会个体差异对不同反应产生负面影响的易感性，并以高预测性数据综合构建最佳的个性化抗精神病药治疗方法。效率高介质溶液对指导临床治疗系统具有重要意义和价值。准确检测出的易感性遗传组合受到所用抗精神病药类型的限制，并且建立更完整的分析和预测软件系统需要更大的研究样本和更长的随访。