眼外型皮脂腺癌一例

高 楠 彭 经 万维松 吴维维 方险峰

三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院，宜昌，443003

皮脂腺癌是一种较少见皮肤附属器恶性肿瘤，其发病率仅占皮肤恶性肿瘤的0.2%～4.6%，好发于老年人，已报道的最小发病年龄为10岁[1]，无明显性别差异。按发病部位分为眼周型及眼外型(extraocular sebaceous carcinoma，ESC)，眼周型主要发生于眼睑睑板，而眼外型好发于头颈部，仅占皮脂腺癌的25%。对于少见疾病的罕见发病人群，临床极易误诊，从而影响疾病预后。本文回顾性分析1例发生于头皮的ESC，分析其罕见的病理表现并讨论相关治疗方案。

临床资料患者，女，27岁。因头皮肿物2个月于我院就诊。患者于2个月前无诱因出现头皮斑块，渐增大，无明显自觉症状，未经特殊治疗。体格检查：一般情况良好，各系统未见明显异常。皮肤科检查：头皮顶区见直径约3 cm的类圆形淡红色斑块，略突出于皮面，表面中央见小片状薄痂，皮损边界清楚，质地稍硬(图1)。未触及全身浅表淋巴结肿大。既往无特殊病史，否认家族遗传病史。实验室检查无明显异常。于门诊选皮损中央行肿物活检术，病理学检查：肿瘤呈水平及垂直方向生长，累及表皮、真皮至脂肪组织浅层(图2a、2b)。肿瘤细胞在表皮呈paget病样播散，而在真皮呈不规则团块状生长，边界清，团块中央的肿瘤细胞淡染，部分胞浆呈泡沫样，边缘的肿瘤细胞嗜碱性。可见细胞异型性及病理性核分裂相(图2c、2d)。随后行肿物扩大切除术，切除范围超过肉眼见边缘0.5 cm。病理检查表皮内瘤细胞呈paget样生长，一侧切缘仍有瘤细胞残留(图2c)。免疫组织化学：肿瘤细胞EMA(+)、AR(-)，CAE(-)、ER(-)，Ki67增殖指数为30%(图3、4)。诊断：皮脂腺癌。拟再次行切除术并辅以放疗或化疗。

图1 头皮顶区单发直径约3 cm类圆形淡黄红色斑块，略突出皮面，表面光滑，边界清楚，部分区域毛发缺失

图2 2a、2b:肿瘤呈不规则分叶状或团块状，侵犯表皮、真皮至脂肪组织浅层；2c、2d:肿瘤细胞在表皮呈paget病样播散，肿瘤团块中央的肿瘤细胞淡染，部分胞浆呈泡沫样，边缘的肿瘤细胞嗜碱性。可见异型性及病理性核分裂相，部分细胞可见泡沫状改变(HE，2a：×100；2b、2c：×200； 2d：×400) 图3 3a: EMA(+)；3b:Ki-67增殖指数约30%(免疫组化，3a、3b：×200)

图4 4a: CEA(-)；4b: AR(-)；4c: ER(-)(免疫组化，4a、4b、4c：×200)

讨论皮脂腺癌是一种起源于皮脂腺的罕见的恶性肿瘤，具有较高的局部复发风险，其发病机制尚不明确。发生于眼周SC可能与人乳头瘤病毒感染相关[2]，而发生于头面部的SC，可能与长期光损伤、皮脂腺密度较高[3]，以及MSH2基因突变相关[4]。本病临床表现无特异性，眼外型大多表现为单发淡红色结节或斑块，可出现一定程度的溃疡，肿瘤呈局部浸润性生长。多数SC进展缓慢，但具有潜在的局部侵袭性，少数生长迅速，可发生区域淋巴结转移，眼周型SC易发生Paget病样播散。本病可与Muir-Torre综合征相关，它是一种与MSH2和MLH1基因突变相关的常染色体显性遗传性疾病，临床表现以皮脂腺肿瘤为特征，合并内脏恶性肿瘤，与该病相关的皮脂腺肿瘤中SC约占30%，常发生于眼睑及鼻部。因此对发病年龄低于60岁SC患者应高度警惕，仔细询问个人及家族史是否有内脏恶性肿瘤病史，并完善DAN错配基因修复蛋白突变检查及相关内脏肿瘤筛查[5]。

皮脂腺癌主要的病理特征为肿瘤呈不规则分叶状、团块状生长，由皮脂腺生发样细胞和皮脂腺细胞组成。一般认为具有皮脂腺特征的肿瘤成分至少>50%可诊断为皮脂腺癌。分化良好的肿瘤细胞胞质呈嗜酸性泡沫状，核仁清晰。分化欠佳的肿瘤细胞常表现为鳞状细胞癌样或者基底细胞癌样结构混合存在，肿瘤细胞呈胞质少，胞核显著且具有多形性，易见核分裂，部分可见病理性核分裂。肿瘤常呈粉刺样坏死，可侵犯周围神经、血管及淋巴管。其中，Muir-Torre综合征相关的SC，肿瘤细胞常呈囊性分化。眼周型SC肿瘤细胞常呈弥漫性生长，可呈Paget病样播散。而本例ESC患者可见多个肿瘤细胞聚集并沿表皮层水平浸润呈Paget病样播散，此现象在ESC组织病理表现中极为罕见，国内外仅有两篇文献报道[6,7]。临床上SC可能伴发表皮或附属器原位癌或皮脂腺型乳房外Paget病，因此在组织病理学检查同时发现以上两种病变，应考虑皮脂腺癌可能。在石蜡切片制作过程中会导致脂质溶解，因此只有在糖原和黏液染色阴性，找到具有空泡状胞质的皮脂腺细胞，才具有重要诊断意义[8]。此外，油红或苏丹Ⅳ染色阳性可协助诊断。

本例患者发病隐匿且肿瘤生长缓慢，皮损初期表现为红斑，随后进展为单发增生性肿物，临床诊断不排除皮脂腺瘤、鳞状细胞癌及基底细胞癌等。组织病理示不规则生长模式、细胞异型性、肿瘤坏死和淋巴管或神经周浸润可排除良性皮脂腺肿瘤。部分研究者认为免疫组织化学染色对诊断皮脂腺癌存在局限性，且同一免疫组化标记物在不同的研究中呈现出不同的阳性率，但对于鉴别诊断其他皮肤肿瘤的具有重要价值[9]。Plaza等研究发现眼周型皮脂腺癌EMA及Adipophlin阳性率达100%，且EMA呈显著强阳性，CK7阳性率达88%，AR阳性率约33.3%，Ber-Ep4阳性率25%[10]。而Na等则发现EMA的阳性率仅91%，AR、Cam 5.2、ER及PR 阳性率分别为81.0%、73%、42.9%以及26.2%[11]。免疫组织化学染色 EMA、AR、亲脂蛋白阳性表达，而Ber-Ep4阴性表达，有助于证实皮脂腺来源。EMA阳性及CK34βE12、S-100 和HMB45 阴性，可与基底细胞癌及恶性黑素瘤等相鉴别[12]。Merkel细胞癌表现与低分化皮脂腺癌非常相似，但CK20及神经丝蛋白表现为阳性。有研究发现p53在皮脂腺癌中表达强阳性，且典型的皮脂腺癌常与鳞状上皮不典型增生或鳞状细胞癌同时发生[13-15]，故研究者猜想皮脂腺癌可能起源于发育不良的鳞状上皮细胞。肿瘤细胞胞质PAS、阿辛蓝染色及黏蛋白染色阴性，有助于提示皮脂腺分化，可排除鳞状细胞癌。本病也可表现为表皮内生长及Paget病样播散，需与乳房外Paget病及Paget样鲍温病鉴别，乳房外Paget病GCDFP-15染色阳性，而Paget样鲍温病皮损常多发，肿瘤细胞侵犯表皮全层，但不突破基底层。

SC首选手术切除，多数学者认为Mohs显微标记手术是本病较好的选择[16]，SC有表皮内扩散的趋势，可能导致最终的手术切缘明显大于临床可见的切缘，因此术中冷冻病理切片检测切缘范围可能是有利的，必要时行区域淋巴结清扫。部分学者则认为，肿瘤呈Paget病样水平播散，垂直切开标本则不能准确检查切缘是否有肿瘤细胞，因此对于眼周型SC病理检查如有Paget病样水平播散，建议联合结膜定位组织活检，明确肿瘤播散范围[17]。眼外型Paget病样皮脂腺癌较为罕见，尚无较好方案明确播散范围，术前应做好扩大切除的准备，切缘根据冰冻病理切片决定。但因条件受限，本例患者采用扩大切除，扩大至肿瘤边缘0.5 cm切除，并行局部皮瓣转移术，术后病理切片提示一侧切缘仍有瘤细胞残留。ESC复发率为29%，转移率为21%，5年生存率仅为50%[18]。最近一项研究表明，抗程序性死亡受体(PD)-1抑制剂成功治疗广泛转移性SC[19]。部分研究认为局部化疗对侵犯邻近组织的SC有一定疗效[20]，而放疗无明显效果。眼周及眼外型皮脂腺癌预后无明显差异[4]。其中，预后不良因素包括病灶>10 mm，延误诊断超过6个月，多中心起源，血管、淋巴管、眼眶内浸润，分化不良，Page病样播散或高度浸润性生长等。 此外，抑癌基因p53突变、p16低表达以及原癌基因c-met高表达、c-erbB-2过表达也与疾病不良预后相关[21,22]，而Her-2阳性则倾向于更高的无病生存率[11]。

综上所述，ESC发病率低，且肿瘤形态具有多样性，对于罕见的发病人群，国内外相关研究报道相对较少。病理诊断仍然是金标准，常需要结合免疫组化及特殊的化学染色，早期明确诊断与疾病预后密切相关。本病首选外科手术治疗，术后可辅以放疗、化疗及生物治疗等。