大剂量甲氨蝶呤成功治疗重症关节病型银屑病一例

孙勇虎 曹 珊 赵 晴 李建可 王秀环 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

临床资料患者，男，山东济南人，32岁。因“指关节疼痛2年，膝关节疼痛1年”就诊。2016年开始全身多处关节疼痛，手指变形，偶出现皮疹，未泛发。曾在外院使用甲氨蝶呤、阿维A、环孢素、来氟米特等治疗，效果不佳，对使用生物制剂极端恐惧。

查体：轮椅推入，不能自行站立，多个关节疼痛，左手中指肿胀屈曲变形(图1a)，全身未见明显皮疹。实验室检查：血常规、肝肾功无异常，血沉80 mm/h。高频超声(图1b)示右手拇指指间关节关节囊明显扩展，囊内探及无回声区，背侧指伸肌腱增粗，回声减低，临近关节面骨质表面可见片状高回声凸出。CDFI示血流信号尚可，考虑为右手拇指指间关节炎。左肩关节扫查关节囊未见明显异常，周围肌腱增粗，回声减低，临近关节面骨质毛糙，凹凸不平。肱骨上段骨质毛糙，CDFI示血流信号未见明显异常，左肩关节关节炎表现。左膝关节扫查见髌上囊无明显扩张，髌韧带增粗，髌骨附着处骨质不连续，可见片状高回声凸起。CDFI未见明显异常，左膝关节骨质侵蚀表现。右手中指DR(图1c)示关节畸形。

治疗过程如下，患者既往曾接受口服甲氨蝶呤治疗，但最高剂量始终少于12.5 mg每周，经评估其病情后，给予甲氨蝶呤15 mg每周1次口服。1周后复诊血沉降至60 mm/h，自诉关节仍然疼痛，复查血常规、肝肾功结果正常，加量至20 mg周一服用，15 mg周三服用，周总剂量为35 mg，该方案使用2周后血沉仍为65 mm/h，关节疼痛较前稍减轻。再次评估病情后，甲氨蝶呤对该患者有治疗作用且监测肝肾功、血常规无异常，遂将口服量加至20 mg每周2次，周总剂量为40 mg，嘱其每周复诊监测不良反应。该方案应用后患者自诉疼痛显著缓解，血沉大幅降低至30 mm/h。持续应用7周后，血沉降至15 mm/h。经与患者沟通后，治疗方案加入益赛普40 mg每周1次，血沉持续缓解，持续使用5周后，甲氨蝶呤减至20 mg每周1次，益赛普为40 mg每2周1次(图1d)，期间每周检测肝肾功，仅一次ALT升至异常水平，未处理。此方案维持治疗，随访至36周，患者血沉持续稳定在10 mm/h之下(图1e)，关节无疼痛。

图1 1a:右手中指关节变形；1b:高频超声示指间关节炎；1c:右手中指DR示关节畸形；1d:治疗36周过程；1e:肝功能及血沉的监测

讨论甲氨蝶呤是国际上应用最为广泛的银屑病一线治疗药物，具有众多的循证医学证据[1]。在高剂量下，甲氨蝶呤的作用机制是竞争性抑制二氢叶酸还原酶，从而中断四氢叶酸的正常代谢。因此，高剂量甲氨蝶呤(每日10～20 mg)可以抑制DNA、RNA、胸腺嘧啶和蛋白质的合成，一般用于治疗恶性肿瘤。然而，低剂量甲氨蝶呤的作用机制目前尚不十分清楚。银屑病治疗中显示，低剂量甲氨蝶呤可以抑制T细胞激活和黏附分子表达。甲氨蝶呤治疗银屑病或关节病型银屑病的起始剂量一般为15 mg每周一次(5～25 mg)，常见的不良反应包括胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、毛发脱失等，需定期监测血常规及肝肾功能[2]。

药物敏感性多在抗菌药物或抗肿瘤药物中研究，临床中多见常规剂量药物在某些患者中疗效不佳。2018年Nat Genet发表了关于糖皮质激素耐受机制的研究，发现NLRP3-CASP1验证复合体调节糖皮质激素受体的细胞水平，降低了细胞对糖皮质激素的敏感性，从而出现患者对激素敏感性较低，这对药物敏感性研究提供了重要的理论研究基础。

本例患者为关节病型银屑病，全身多处关节受累，部分已出现畸形，个人原因起初恐惧使用生物制剂，甲氨蝶呤应用过程中发现其敏感性较低，耐受度较高，周总剂量40 mg后明显起效。由于使用剂量较高，预约患者每周复诊、密切监测血常规和肝肾功能、血沉等指标，未发现不良反应。治疗成功后取得了患者信任，至第12周加用益赛普治疗，MTX逐渐减量至正常，临床症状和监测指标持续稳定，观察36周未出现不良反应。甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎或银屑病的常规剂量为10～15 mg每周一次，本例患者可能携带影响甲氨蝶呤敏感性的相关基因多态性，故控制剂量超出常规，临床中超剂量应用需更密切监测各项化验指标。