自身免疫性多腺体综合征IIIC+D型一例并文献复习

孔泽琳 皮庆友 周桂芝 李 晶

1山东省立第三医院皮肤科，山东济南，250031;2山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，山东济南，250022

白癜风常与自身免疫性疾病中的甲状腺疾病、Addison病、恶性贫血等相伴发。有研究称，患有一种自身免疫性疾病的患者中，约25%的患者可能有另一种免疫性疾病[1]。Addison首次报道了同时合并患有恶性贫血、先天性肾上腺功能不全的白癜风患者。Schmidt报道了多种免疫性疾病共存的病例，命名为Schmidt综合征。之后Neufeld和B1izzard命名为“自身免疫性多腺体综合征”(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。APS是指由于自身免疫导致的多个内分泌腺体的功能减退或亢进，也可累及其他非内分泌系统。Sardu等发现APS在研究人群中发生率约为0.23%[2]。现报道一例白癜风合并系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、甲状腺功能亢进的患者，诊断为自身免疫性多腺体综合征IIIC+D型。

1 临床资料

患者，女，48岁。因“曝光部位皮疹伴瘙痒1个月，关节疼痛5天”于2019年6月18日至我科就诊。患者就诊前1个月无明显诱因于头面部、颈部、前胸、双手曝光部位出现绿豆粒大红色斑疹及斑丘疹。自诉日晒后皮损增多，瘙痒明显，伴有脱发现象。曾于外院按“湿疹”口服及外用中药制剂治疗，效果欠佳。就诊前5天出现双手远端指关节、双足趾关节均出现肿胀、疼痛，伴有肢体乏力感。既往“白癜风”病史20余年。皮肤科查体：额部、颈部、双肩部、前胸、双手背、手腕部均见大小形态不规则、边界清楚的色素减退斑，额部、双眉上方、双眼内眦、颈部见散在大小形态不规则的淡红色斑片，部分表面脱屑，额部红斑大致分布在色素减退斑上。双手掌指关节、近端和远端指间关节指伸面见红色斑疹、丘疹(Gottron丘疹)，可见甲周红斑，双手指间关节略肿胀，轻微压痛(图1～3)。辅助诊断：白细胞2.84×109/L(3.5～9.5×109/L)，血小板82×109/L(125～350×109/L)，尿蛋白+-，24h尿蛋白定量447.6 mg/24 h(28～141 mg/24 h)，抗dsDNA 10.44 IU/mL(0～10 IU/mL)，抗核抗体弱阳性，血清激酶未见异常。患者拒绝行病理检查。根据患者临床表现及辅助检查，初步考虑诊断为系统性红斑狼疮、白癜风。门诊给予口服糖皮质激素(泼尼松相当量50 mg/d)、雷公藤多苷片(20 mg日3次)、白芍总苷胶囊(0.6g日2次)治疗1周。2019年7月4日复查血常规白细胞计数正常，血小板计数较前升高(100×109/L)。患者无新发皮疹，诉关节疼痛缓解不明显，给予加用口服硫酸羟氯喹片(0.2g日2次)、洛索洛芬钠片(60 mg日3次)。2019年7月18日复诊，患者皮损颜色较前变淡，再次复查血常规示白细胞计数正常，血小板计数较前降低(84×109/L)，将口服激素量调整至泼尼松相当量60 mg/d。2019年8月1日取面部红斑处行常规病理呈非特异性改变(图4a、4b)，免疫病理阴性。患者诉有心慌、出虚汗症状，继续完善相关检查示游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)18.94 pmol/L(3.1～6.8 pmol/L)，游离甲状腺素(FT4)75.1 pmol/L(12～22 pmol/L)，促甲状腺激素(TSH)0.0049 μIU/mL(0.27～4.2 μIU/mL)，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)176.9 IU/ml(0～34 IU/mL)。甲状腺彩超示甲状腺弥漫性病变，考虑桥本氏甲状腺炎，甲亢。最终诊断：白癜风、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、甲状腺功能亢进。后系统静脉应用糖皮质激素(最大用量为泼尼松相当量75 mg/d)，口服硫酸羟氯喹(0.2g日2次)、硫唑嘌呤(50 mg日2次)、白芍总苷胶囊(0.6g日2次)及抗甲亢药物等治疗好转。

图1 额部、颈部、前胸均见大小形态不规则、边界清楚的色素减退斑，额部、双眉上方、双眼内眦、颈部见散在大小形态不规则的淡红色斑片，部分表面脱屑，红斑大致分布在色素减退斑上 图2、3 双手掌指关节、近端和远端指间关节指伸面见红色斑疹、丘疹(Gottron丘疹)，可见甲周红斑，双手指间关节略肿胀 图4 (面部)表皮见角化不良细胞，真皮内少许单一核细胞，呈非特异性皮炎改变(HE，4a：×100；4b：×200)

2 讨论

2.1 临床分型 APS可分为4种类型，APSI型较罕见，又称自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征(Autoimmune Polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal Dystrophy，APECED)，常发病于3～5岁幼童[3,4]。患者至少存在下述疾病中的2种：甲状旁腺功能减退(hypoparathyroidism，HP),慢性皮肤黏膜念珠菌感染(cronic mucocutaneous candidiasis，CMC)(持续3个月以上)和原发性慢性肾上腺皮质功能减退症(adrenocortical insuffuciency/Addison’s disease，AI/AD)(Addison病)[5,6]。男女比例为1∶(0.8～2.4) ，在伊朗犹太人中发病率为1∶9000～1∶6500，芬兰人中为1∶25000，爱尔兰人中为1∶130000，挪威人中为1∶80000，撒丁岛人为1∶14400，日本人为1∶10000000，目前国内尚无相关统计数据[7-10]。

APSⅡ型也称为Schmidt综合征，发病年龄在20～60岁，主要发生于30～40岁人群，有家族聚集性[11]。II型的发病率约为1∶20000,女性较男性更为多见，男女比例大约为1∶3[12,13]。常出现Addison(AI)病、自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)、1型糖尿病(T1DM)、性腺功能衰竭。AITD包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎(最常见)即桥本氏病(Hashimoto’s Thyroiditis，HT)、毒性弥漫性甲状腺肿(Grave’s disease，GD)、萎缩性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎等[14]。APS II型的必备条件为AI伴AITD或T1DM，且无甲状旁腺功能减退或皮肤黏膜念珠菌感染，可伴有性腺功能减退、垂体功能低下或上述其他非内分泌系统疾病[5,15]。该型可发生于任何年龄，以中年女性多见，男女比例达1∶(2～3.7)，国外人群此型在内分泌疾病中发病率为1%[7]。据有关数据统计，各种疾病在APSII型患者中发生率分别为：①最常见疾病：AIl00%，AITD 69%～88%，T1DM 23%～52%；②其他内分泌疾病：高促性腺激素性性腺功能低下3.6%～10%；③消化道疾病：慢性萎缩性胃炎11%，自身免疫性肝炎3%～4%，恶性贫血1%～4.5%；④自身免疫性皮肤病：白癜风4.5%～12%，脱发0.5%～4%；⑤肿瘤2%[16,17]。

APSⅢ型最为常见，全球总人口中约有3.5%～4%患有完全性或不完全性III型APS[18]。III型指并发AITD和其他自身免疫性疾病，该型必须具备条件为AITD且无AI、HP和MC，若一旦发生肾上腺受累则应归为APSII型[16]。该型以20～60岁成年女性多见，又可分为四个亚型[7]。ⅢA 型为AITD合并其他自身免疫性内分泌腺疾病，包括T1DM、淋巴细胞性垂体炎、胰岛素自身免疫性综合征(Hirata’s disease)等。ⅢB型为AITD合并自身免疫性消化系统疾病，如恶性贫血、萎缩性胃炎、乳糜泻、炎症性肠病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等。ⅢC型为AITD合并自身免疫性神经肌肉、皮肤疾病，如斑秃、白癜风、僵人综合征、多发性硬化等[19]。ⅢD型为AITD 合并系统性自身免疫性疾病(systemic autoimmune disease，SAID)，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)或盘状红斑狼疮、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、原发性干燥综合征(primary Sjogren’s syndrome，PSS)、硬皮病(Scleroderma，SCL)、未分化型和混合型结缔组织病(undifferentiated and mixed connective tissue disease，U&M CTD)、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病等，且无肾上腺受累。国外Rojas-Villarraga等研究了1083例SAID患者发现其中205例(17.9%)合并AITD[20]。韩咏梅等研究了585例SAID患者发现合并HT和GD的分别为11.4%和5.1%[21]。Tektonidou等研究发现在168例AITD患者中抗核抗体阳性率达35%，这提示了AITD患者易并发SAID[22]。上述各研究结果表明SAID和AITD两者易同时出现，对SAID或AITD患者均需注意对另一种疾病发生情况的监测，以早期识别APSIIID型。

APS Ⅳ型最少见，为 Addison 病并其他自身免疫性疾病，如乳糜泻、秃头症、恶性贫血等，排除APS I-III型可能后方可诊断为APSIV型[7,16]。

2.2 遗传学特点 APS I型是由21号染色体上的自身免疫调节(Autoimmune Regulator，AIRE)基因的突变而导致的机体免疫异常以常染色体隐性遗传方式遗传[23]。AIRE基因位于21常染色体(21q22.3)上，含14个外显子，编码由545个氨基酸组成的蛋白质[24]。研究表明，AIRE基因的突变会干扰人的免疫耐受从而导致靶器官的自身免疫破坏。对AIRE基因敲除小鼠的研究发现其异位基因表达功能明显降低或缺失，并且可表现出多种自身免疫性疾病表现[25]。

APS II～IV型虽然疾病构成不同，但遗传特点类似，均为多基因遗传病，具有一定的家族聚集现象。目前认为6号染色体短臂上的人白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)基因占重要作用[26]，同时还受非HLA基因、免疫因素、激素及环境因素的影响[27]。但这些因素只决定其易感性，并非其致病因素[28]。目前已知HLA DR3，DR4，DQA1 0301和0501和DR3-DQB1 0201与APS Ⅱ型相关，DR3-DQ2，DRB1 0401-DQ8和DRB1 0405、0802与APS Ⅲ型相关[28-30]。免疫遗传学分析表明单倍型HLA DQA1*0301和0303，DQB1*0401和0405是易感性标记[31]。有研究提示APS II型与主要组织相容性复合体(MHC)基因相关。MHC I类基因相关基因A(MHC I类多肽相关序列A，MICA)也是APSII型的易感基因。有研究表明，MICA5与HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8并存可作为APS患者中T1DM的遗传标记。PTPN22(蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型)，CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)和FOXP3基因也是易感基因，可能导致免疫耐受性丧失的变异[32,33]。另外发现许多具有不同定位和生理重要性的基因，这些基因发生突变导致多种自身免疫性内分泌疾病的发生。如免疫修饰基因(MHC CTLA-4等)、细胞因子相关的基因(IL4 TNF-α等)、组织特异性基因以及潜在的相关脱氧核糖核酸酶活性差异[34,35]。

2.3 发病机制 自身免疫性内分泌疾病的发病机制涉及HLA连锁的遗传易感性及环境诱发的启动事件，从而导致体液和细胞免疫的异常免疫应答。APS是对自身反应性克隆的免疫耐受系统损伤的一种表达。有人提出了几种假说来解释耐受性和器官特异性自身免疫障碍的机制：CD8+T细胞抑制自身反应性克隆CD4+、CD25+的活化;CD4+和CD8+之间功能关系的失衡和调节性T细胞的改变使自身反应性T淋巴细胞的克隆扩增[36]。

细胞介导的免疫过程在APS的发病机制中起重要作用。原始CD4+T细胞在受到抗原提呈细胞上的同源抗原后分化为效应细胞(TH1、TH2、TH17、调节性T细胞Treg)，其特征在于产生细胞因子和免疫调节功能。TH1细胞产生干扰素γ和肿瘤坏死因子α，并调节抗原提呈对细胞内病原体产生免疫。TH2细胞产生白介素IL-4，IL-5和IL-13，调节体液免疫。TH17细胞表达IL-17，IL-17F，IL-21和IL-22(人类中为IL-26)，并参与炎症和自身免疫过程。Tregs表达FoxP3转录因子并通过分泌转化生长因子-b(TGF-b)和IL-10并通过接触依赖性机制介导免疫抑制[37]。APSII的发病可能涉及与自我耐受和自身免疫有关的Treg。适应性免疫系统不仅包括免疫刺激性CD4+辅助或效应T细胞及细胞毒性CD8+T细胞，而且还受免疫抑制性T细胞的调节。迄今为止，已知三类免疫抑制性CD4+T细胞：诱导的Th3，Tr1细胞和天然存在的CD4+CD25+FoxP3+Tregs。Tregs在胸腺中产生，并存在于所有健康动物和人类中。由于FoxP3编码的蛋白会干扰IL-2基因的活化，因此Treg不会分泌IL-2，并且在刺激后不会增殖。Tregs在体内和体外均抑制CD4+和CD8+细胞的活化，因此可以预防自身免疫性疾病。尽管确切的抑制机制尚不清楚，但是在动物实验中发现，Tregs的耗竭将导致小鼠自身免疫性疾病的发生[38]。Tregs的功能障碍也与自身免疫性疾病有关[39]。Tregs抑制功能的存活缺陷可能导致自发性淋巴细胞的失控扩增，如重症肌无力患者中Tregs的数量减少，多发性硬化症患者中抑制性Tregs的功能降低等[40]。另外APS中的细胞缺陷可能与T细胞产生的细胞因子异常平衡有关。Th2的极化反应与Grave病相关，Th1与1型糖尿病相关。APS I是由于Th2对自身抗原的偏倚免疫反应和Th1对白色念珠菌入侵的保护性应答缺陷引起的[41]。

3 总结

关于APS中疾病表现的发展，似乎没有固定的模式[42]，一些患者首先出现1型糖尿病和或自身免疫性甲状腺疾病，然后在1年或数年后患SLE，另外一部分患者同时患有1型糖尿病或自身免疫性甲状腺疾病并伴有SLE。这些报告支持III型APS患者出现SLE的可能性不仅是由于患者的遗传背景，而且还取决于环境因素[23]。

本次报道的患者特点：①有20余年白癜风病史；②面部红斑伴关节疼痛、脱发、光敏感。肾脏病变、血液学指标异常、免疫学异常、抗核抗体弱阳性，符合SLE诊断；③甲功、甲状腺彩超提示桥本氏甲状腺炎；④综合诊断为AITD合并SLE、白癜风，属于APSIII型中的C+D型；⑤经系统应用糖皮质激素、硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤及抗甲亢药物治疗后好转。随访患者目前长期口服糖皮质激素及硫酸羟氯喹等维持治疗，病情反复，并自诉于外院确诊为皮肌炎，再次证实了APSIII C+D型的诊断。

综上所述，由于APS的起病及发展比较隐匿，发病时间无一定规律，发病间隔时间长短不一，因此对出现一种自身免疫性疾病的患者都有必要进行长期随访跟踪，监测是否并发其他自身免疫性疾病，根据APS的病因角度考虑，若条件允许，对于合并1～2种自身免疫性疾病的患者，可进行AIRE突变位点或HLA易感基因的检测来提高APS患者的筛查。