终末期肝病周围循环功能障碍发生原因和机制与临床关系

2022-06-20郑文凯刘建军刘研王江红任燕军

肝脏 2022年5期

郑文凯刘建军刘研王江红任燕军

终末期肝病患者周围循环功能障碍(peripheral circulation dysfunction，PCD)发病原因和发病机制复杂，相关学说包括：RAAS活性、ADH、肾上腺功能、内脏交感神经系统(SNS)兴奋性、全身炎症反应、内皮素(ET)、B型利钠肽(BNP)、血管收缩与扩张等。但这些学说发病原因、机制存在较多争议和挑战性问题，包括发病原因、发病机制与诊断和治疗间理论依据衔接等。本文就终末期肝病患者PCD发病原因、发病机制与相关并发症诊断和治疗理论依据的临床研究报告如下。

一、终末期肝病患者PCD发病原因

终末期肝病PCD发病原因虽有不少新的研究进展，但未阐明终末期肝病患者PCD确切原因。无论何种学说，PCD都有着肝功能失代偿及普遍存在腹水和限钠、利尿治疗共同特点，在区分病理性循环障碍(如失血、重度感染及感染性休克等)基础上，有必要建立终末期肝病PCD概念，为诊断与治疗提供依据。

自1988年有人提出循环功能障碍与动脉扩张有关[1]后，迄今仍未明确动脉扩张及循环功能障碍发病原因，但随病情发展，循环功能障碍与内脏动脉血管重度扩张和全身血管阻力降低[2]，心脏功能代偿性增强幅度及心输出量下降及循环功能进一步恶化[3]是不可否认的事实，国际腹水俱乐部(ICA)颁布的共识中也强调了内脏血管扩张导致循环功能障碍外，循环中炎症介质水平增加也起着重要作用,但其原因迄今未明确[4]。笔者认为，肝硬化腹水患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等血管活性物质活性增强及尿钠排泄减少与限制钠盐摄入量、排放腹水、导泻等治疗有关。血清钠及渗透压下降后，血管屏障功能降低，通透性增加，细胞外水分向细胞内及组织间隙和浆膜腔转移，有效循环血容量下降,血管活性物质合成与分泌增加或失衡导致PCD，是诱发HRS-急性肾损伤(AKI)、急性脑功能衰竭(acute brain failure，ADF)、低渗性脑病和心脏功能障碍的主要原因。应用高渗氯化钠(NaCl)溶液在纠正终末期肝病患者低钠血症同时，也具有增加尿量、缓解PCD相关并发症临床症状及改善心脏功能的理想效果[5]，佐证了PCD与限钠、使用排钠利尿剂及忽视补充丢失的NaCl有关。

二、终末期肝病患者PCD与多器官损伤机制

PCD是终末期肝病患者多器官损伤主要原因，早期多为功能性，但导致PCD的原因持续未解除可导致组织细胞结构和器官损伤而诱发HRS、AKI、心功能障碍、低渗性脑病、酸碱平衡紊乱和代谢性碱中毒等。

(一)PCD与HRS和AKI HRS、AKI主要通过终末期肝病模型(MELD)进行分期[6]。多认为HRS、AKI与血管活性物质活性、门静脉压力、交感神经与RAAS系统功能、内脏血管扩张、动脉有效循环血容量(EABV)不足、肾血管收缩及肾脏血流灌注下降[7]、反射性刺激压力感受器有关，使肾血管收缩及肾小球滤过率(GFR)下降、血清肌酐(sCr)升高导致HRS、AKI[8-9]。最近李妍等[10]研究发现，血管活性药物收缩内脏动脉治疗HRS有效，侧面证实循环功能障碍在HRS的病理、生理学机制中有重要作用。但Mandorfer 等[11]发现，胆汁淤积引起炎反应参与了HRS的发生、发展，在加强抗感染基础上应用扩血管药物可减轻肾脏缺血，对逆转HRS具有理论基础。笔者认为,血管收缩与扩张是终末期肝病HRS患者不同的两个阶段，与血清钠及渗透压下降导致的PCD有关。缩血管活性物质合成、分泌增加,活性增强是对重要器官的一种生理性代偿性保护反应，这种保护反受血清钠及渗透压的影响，如未能及时纠正PCD相关低钠血症将使缩血管活性物质出现抵抗或耗尽，内脏及全身动脉血管扩张或对使用的缩血管药物无应答，因此我们建议对HRS发病原因和发病机制相关指南[12]进行补充。虽说有人提出终末期肝病患者AKI的概念，并将HRS称为HRS-AKI，但AKI与HRS发病原因与发病机制完全不同，AKI包括肾前性、肾性及肾后性，有各自发病原因和病理学基础，而HRS为肾前性功能性改变，与低钠血症导致的PCD有关，两者区别对待才更有临床指导意义。

(二)终末期肝病PCD与低渗性脑病的关系终末期肝病PCD与血清钠及渗透压下降有关，常并发低渗性脑病，较肝性脑病(HE)更常见，多认为肝硬化腹水及终末期肝病患者电解质紊乱诱发HE，但两者有着完全不同的发病原因和发病机制。目前指南[12-14]及临床观察报告均认为电解质紊乱诱发HE，并随血浆钠下降，HE发病率逐渐上升，而血清钠是HE的独立影响因子，但迄今没有明确低钠血症诱发HE的作用机制。笔者认为，血清钠及渗透压下降后，细胞外水分向细胞内转移，脑细胞水肿和颅内压升高，同时因PCD脑组织缺血、缺氧等共同作用下诱发低渗性脑病，解释了低钠血症及PCD与低渗性脑病发病机制，因此通过静脉输注高渗NaCl纠正低钠血症过程中，可同时改善PCD、低渗性脑病临床症状、体征及病理、生理过程[15]。HE与低渗性脑病的症状、体征虽有重叠，但发病原因与发病机制及治疗方法完全不同，应给予关注。

(三)终末期肝病患者PCD与心脏功能的关系终末期肝病患者心功能障碍发病机制复杂，并随肝功能失代偿和病情进展，心脏组织结构及功能改变严重程度逐渐增加，但发病原因、发病机制及病理、生理学演变过程仍未阐明，因此，在没有任何其他心脏疾病的情况下发生心脏功能障碍[16]，心肌收缩、舒张功能受损，电生理异常[17]时称为肝硬化心肌病(CCM)，或称肝-心综合征(HCS)。目前多认为CCM与血清血管活性物质合成、分泌增加或失衡，交感神经与RAAS功能异常，内皮素、炎症因子、BNP等有关，最终导致血管扩张，心脏收缩、舒张功能减退，形成CCM。但不同血清钠浓度参与心功能障碍的发生、发展[18]是否因低钠血症影响心脏电生理、晚钠电流有关目前尚无更多理论依据。笔者认为，终末期肝病患者PCD发病原因与肝硬化腹水患者限钠、应用排钠利尿剂及忽视补充丢失的NaCl，血清钠及渗透压下降有关。终末期肝病患者并发CCM的主要发病机制包括:(1)血清钠离子及渗透压下降后，血管活性物质合成与分泌增加或失衡，并随血清钠下降血管活性物质消耗或抵抗，心脏、血管兴奋性降低，收缩与舒张功能障碍，导致周围及心脏功能障碍;(2)血清钠及渗透压下降后，细胞外水分向细胞内转移，有效循环血量减少及心肌细胞水肿影响心脏结构与功能;(3)酸碱平衡失调，因低钠、低氯血症诱发低氯性或代谢性碱中毒，对心脏产生毒性作用而影响心脏功能。PCD是否影响心肌细胞晚钠电流和心脏电生理改变我们也在持续关注。

三、PCD对终末期肝病多器官损伤的诊断问题

终末期肝病患者多器官损伤除HRS-AKI有诊断标准外，其他并发症还没有诊疗指南。终末期肝病模型评分标准中虽添加了血清钠(MELD-Na)，现有较多资料显示，血清钠与HRS、AKI、心脏及周围循环衰竭、内脏血管扩张、低渗性脑病(脑功能衰竭) 、顽固性腹水有关[5，15]。但在诊断中缺乏与低钠血症和PCD相关诊断指标，现就以下诊断问题提出商榷。

(一)HRS-AKI的诊断目前有人认为失代偿期肝硬化最常见肾功能不全是AKI，HRS是AKI的一种特殊类型，分为HRS-AKI型、HRS-急性肾病(AKD)和慢性肾脏病(CKD)型HRS[19]。但与HRS发病原因、发病机制及病理、生理学特点缺乏内在联系，因此HRS与AKI、AKD、CKD区别对待，应各自描述发病原因、发病机制诊断条款。目前虽然对HRS诊断标准进行了分型[6]，但急性疾病质量倡议(ADQI)组织认为AKI和AKD是同一疾病的两个阶段[20]。笔者认为，HRS与AKI发病原因、发病机制有着完全不同的两种概念，并通过对200余例HRS患者静脉输注高渗NaCl的临床观察，发现除能缓解患者临床症状、体征外，还改善了HRS病理、生理学过程，证实HRS是一种因血清钠与渗透压下降及PCD共同导致的一种功能性肾功能衰竭[5]。因此在HRS诊断中应增加“血清钠及渗透压下降，应用高渗NaCl扩容对改善PCD及肾功能有效”等有关条款。

(二)低钠血症相关HE和低渗性脑病诊断问题终末期肝病患者低钠血症诱发HE还是低渗性脑病现已出现较多争议，但多认为电解质紊乱诱发HE[21-22]，并随血清钠下降HE发病及死亡率上升。虽说两者可出现类似或重叠的神经、精神系统症状、体征，但低渗性脑病更易出现脑细胞水肿、颅内压升高及脑疝形成[23]，因此在诊断过程中不能忽视低钠血症和PCD诱发低渗性脑病与HE的鉴别。我们在30余年临床工作中发现，诊断为HE的患者常忽略纠正低钠血症，而给予降血氨等综合治疗;另一组(治疗组)应用高渗NaCl纠正低钠血症及改善PCD，治疗组病死率明显降低，佐证了电解质紊乱诱发的是低渗性脑病，而非HE。两者鉴别诊断见表1。

表1 肝性脑病与低渗性脑病鉴别诊断

(三)终末期肝病患者并发CCM诊断问题:终末期肝病患者随病情加重，循环状态的恶化，心肌肥大、细胞间质和细胞水肿，细胞损伤等改变逐渐加重，因此终末期肝病CCM更多见。CCM诊断一般根据美国超声心动图学会指南[24]，即二尖瓣舒张早期血流速/二尖瓣环舒张早期运动速度>14；三尖瓣血流速度> 2.8m/s;左心房容积指数>34 mL/m2。电生理异常主要有Q-T间期延长，电机械不同步和变时性功能不全，导致心肌收缩与舒张功能受损及心肌收缩功能障碍，表现为对所施加的应激缺乏适当收缩和使用去甲肾上腺素提高血清浓度时缺乏反应，这些诊断条款中即使详细描述了临床特点，但缺乏病因学诊断基础。笔者在长期临床工作中发现并证实，终末期肝病患者心脏和PCD与低钠血症导致的血清渗透压下降有关，是心功能障碍独立影响因子。我们在通过静脉输注NaCl治疗心脏与PCD过程中，可同时达到扩容、提高心脏与血管的兴奋性，明显改善临床症状、体征和心脏射血分数的效果，因此建议在CCM诊断条款中增加与PCD相关诊断条款。

四、终末期肝病PCD与多器官损伤的预防和治疗问题

(一)如何从源头预防PCD及相关并发症终末期肝病患者PCD相关HRS、CCM、HE及低渗性脑病与血清钠[25]密切相关，是其独立影响因子。笔者认为，终末期肝病患者限钠及使用排钠利尿剂是诱发PCD及相关并发症的源头，与忽视补充丢失的NaCl有关。目前美国、英国肝病学会及国际腹水俱乐部等[13，26-27]推荐肝硬化腹水指南均强调限制钠盐摄入量(2 g或90 mmol/d)。我们认为，因人体内没有钠盐储备，而螺内酯与呋塞米联合应用可使滤出钠增加27%，尿钠排出增加至158 mmol/d，如按美国肝病学会肝硬化腹水诊疗指南强调的限钠量，钠丢失70 mmol/d，约占血清总钠量的10%，24 h可使血清钠下降14.6 mmol/L。丢失的NaCl是否需补充虽存在争议，但我们仍坚持补充因使用利尿剂等丢失的NaCl,从源头预防终末期肝病患者PCD及相关并发症。

(二)治疗问题目前对肝硬化腹水及终末期肝病患者多根据钠潴留机制亢进和尿钠排泄减少判断钠潴留或稀释性低钠血症，并作为限钠依据指导限钠、利尿及使用醛固酮拮抗剂治疗[13，28]。但我们在临床观察中发现，限钠、利尿及使用醛固酮拮抗剂并不能解决钠潴留和稀释性低钠血症问题，而血清钠和渗透压下降后导致PCD及诱发多器官损伤发病率上升，预后差。根据我们的临床研究对以下几个问题提出商榷:(1)肝硬化腹水及终末期肝病患者钠潴留机制亢进、尿钠排泄减少是对低钠血症和防止PCD的一种保护性反应，并非限钠治疗依据。限制钠盐摄入量及忽视补充丢失的NaCl是诱发PCD及相关并发症的主要原因，应及时补充因应用利尿剂、排放腹水、导泻、发汗等丢失的NaCl；(2)低钠血症和PCD诱发的是低渗性脑病，并非HE，或与HE重叠，无论低渗性脑病还是HE，首先应用高渗NaCl纠正低钠血症和改善PCD，即能达到扩容、缓解临床症状和体征的效果，而且无禁忌证。HE患者如忽视补钠，病死率明显上升[29]，由此可见血清钠及渗透压下降、PCD可导致神经纤维脱髓鞘改变，使死亡风险增加；(3)血清钠是利尿剂的靶离子，随着血清钠降低，利尿剂作用逐渐减弱或无应答，出现所谓耐药现象，即使增加利尿剂用量也无法增强利尿剂药理学的利尿作用。另外，使用血管加压素V2受体拮抗剂抑制肾集合管对水的重吸收改善低钠血症[30]的效果远不如应用高渗NaCl，因此我们并不认为托伐普坦是唯一提高血清钠并可用于长期治疗的药物。而托伐普坦除价格昂贵外，毒副作用明显，与标准药物治疗相比全因死亡率更高[31]，不适合用于纠正终末期肝病患者低钠血症；(4)虽然美国肝病学会和移植学会[32]、欧洲肝病学会[33]和中华医学会器官移植分会[34]指出终末期肝病是肝移植的主要指征，并有人认为肝移植是根治肝硬化终末期低钠血症的唯一方法，基于MELD-Na评分的新肝移植器官分配可使低钠血症患者更早进行肝移植[35]；另外最近有人提出应用分子吸附再循环系统(MARS)改善血清钠[36]。笔者认为，既然终末期肝病并发症与低钠血症有关，且是独立影响因子，因此我们建议肝移植之前首先应用高渗NaCl(并非生理盐水)纠正低钠血症和改善终末期肝病患者PCD戓许可避免肝脏移植，虽说具有挑战性[37],但我们通过静脉输注高渗NaCl改善终末期肝病及相关并发症的理论依据充足，并达到了改善病理、生理过程，缓解临床症状、体征的效果，掌握应用技巧不会加重腹水和水肿。