代谢相关脂肪性肝病与急性胰腺炎的关系

南当当 郭涛 高荣建 韩瑞瑞 李士新

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是胰腺的一种炎症性疾病，也是临床上常见的急腹症之一。近年来，AP发病率在世界范围内呈逐年上升的趋势，据Xiao等[1]的系统综述中评估的7项基于人群的队列研究报道，急性胰腺炎的全球发病率为33.74/10万人年，死亡率为1.16/10万人年。大多数患者表现为轻度急性胰腺炎，约20%的患者发展为中度或重度急性胰腺炎，死亡率高达20%～40%[2]。代谢相关脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)特指以超重/肥胖(obesity，OB)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)或多项代谢紊乱为主要致病因素的脂肪肝(fatty liver disease，FLD)，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)向MAFLD的更名和诊断标准的改变，突出了代谢因素导致肝脏脂肪沉积的核心地位[3-4]。MAFLD目前是世界上第一大慢性肝病，全球流行率估计为25.2%,亚洲区NAFLD的总体患病率估计为29.6%，而我国为12.5%～38%[5-6]。据一项Meta分析表明，脂肪肝相关AP患者病情更危重，全身炎症反应综合征(SIRS)和局部并发症发生率更高[7]。本文就MAFLD在AP疾病进展过程中作用展开相关探讨。

一、MAFLD对AP严重程度的影响

目前越来越多的研究发现，FLD与AP的严重程度有相关性。Mikolasevic等[8]在一项回顾性研究中发现，入院时出现FLD提示发生更严重急性胰腺炎的风险较高，可作为一个预后指标。2019年Wu等[9]对656例AP患者进行回顾性分析时发现，合并FLD的AP患者发生中重度AP、Ranson评分、BISAP评分及SIRS、器官功能衰竭发生率均高于未合并FLD组，而且随着FLD严重程度逐步加重，SIRS和器官衰竭的发生率呈上升趋势。因此在在临床工作中，我们应密切关注FLD加重AP严重程度的现象，早期诊断和准确预测危重症AP。目前关于FLD与AP的研究大多是在排除过量饮酒以及除外其他病因引起的肝脏脂肪沉积和其他慢性肝病基础上进行的，而NAFLD更名为MAFLD后诊断标准不再是排除性的，明确了FLD发病与代谢异常疾病的密切关系。迄今为止关于MAFLD与AP的研究较少，且其与AP的严重程度和临床结果之间的关系尚未得到充分研究，未来需要进一步研究探讨两者之间的关系。

二、MAFLD诱发、加重AP的机制

MAFLD作为当今最常见的慢性肝病，常见于AP患者，AP前的MAFLD者，MAFLD为因，AP为果；患AP后，AP为因，加重的MAFLD则为果，二者可互为因果[10]，且这两种疾病有共同的致病因素，且与MetS及其个别组成分密切相关，如OB、T2DM、高脂血症(hyperlipidemia，HL)、高血压(hypertension，HT)。近年来一些研究表明，MetS与AP的严重程度呈正相关，且入院时MetS的存在预示着中重度和重度急性胰腺炎的高风险，以及较高的死亡率[11]。MAFLD通过OB、T2DM等诱发加重AP，与MetS关系密切。

(一)肥胖(OB) Takuro等在一项MAFLD患者20年的临床特征和纵向变化研究中发现，在这20年里MAFLD的患病率显著增加，OB是MAFLD患病率的最相关因素[12]。研究表明，OB增加了重症AP的风险[13]，其机制包括[14-16]：①OB可刺激胆石形成和增加HL，两者都导致AP；②OB也可能通过增加腹部脂肪和促炎环境对AP起作用，OB患者的慢性低度炎症状态使AP并发症风险更高，表现为胰周和腹膜后脂肪沉积增加，可伴有坏死，导致感染加重、炎症、脂肪坏死；③OB分泌促炎细胞因子如TNF-α和IL-6与炎症状态相关，降低抗炎细胞因子如脂联素；④通气/灌注不匹配导致的缺氧伴低胰流量可能降低胰腺氧合，并进一步加重胰腺损伤；⑤OB相关的肝功能障碍可能通过改变炎症介质的解毒作用而加强炎症反应。

(二)高脂血症(HL) FLD常伴有HL，HL在AP中可引起自由基积累、微循环障碍、氧化应激和腺泡坏死。HL可减慢红细胞速度，导致循环中血红蛋白-氧亲和力增加，可加重组织缺氧。甘油三酯降解产物的间质释放和自由基积累的增加可能加剧对细胞的破坏[7]。其次在HL的情况下，乳糜微粒的浓度升高，这会增加血液黏度，从而损害血流，导致胰腺缺血和酸中毒[17]。胆固醇可能通过Toll样受体4(TLR4)触发炎症反应，通过慢性炎症和胰岛素抵抗导致溶酶体损伤、ROS产生和促炎细胞因子分泌[18]。此外MAFLD可能通过PPAR信号通路和脂肪酸降解等通路导致脂质代谢的进一步紊乱，从而加重AP[19]。

(三)2型糖尿病(T2DM) 多项回顾性研究中发现，T2DM使AP的风险增加了1.86～2.89倍[2]，且AP合并T2DM者血糖更不易控制。胰岛素抵抗(insulin resistance，IL)作为一种重要的高血糖病理生理因素，已被报道参与了AP的发生。IL激活各种促炎因子或细胞因子，促使AP的发生和进展；高血糖可通过ROS的产生和胞质Ca2+积累的脂质氧化来增强线粒体氧化应激，这可能是诱发AP的重要因素[20]。T2DM合并AP可能与患者存在胆囊排空障碍、Oddis括约肌功能障碍、胃肠功能障碍、胰管阻塞、血脂异常等因素有关[21]。

(四)肠道菌群 国内外大量研究表明，MAFLD与肠道菌群结构改变有关，其中以肠道菌群多样性减少为主[22]。研究发现，肠道菌群是SAP易位感染的危险因子[23]。AP患者胃肠蠕动障碍、早期AP患者肠灌注不足导致肠屏障功能受损、长期禁食导致AP患者胆汁及胰液分泌明显减少，均可引起肠道菌群紊乱；AP患者的肠黏膜通透性增加，肠道屏障功能减弱直接导致肠道细菌易位，进而加重感染[24]。研究证实，DM合并AP患者肠道黏膜屏障破坏和肠道通透性增加，其中大肠埃希菌和双歧杆菌的丰度与AP的严重程度相关[25]。发生重症急性胰腺炎(SAP)较易合并肠麻痹甚至肠梗阻，其病情愈严重，预后不佳。

(五)胆道疾病 近年研究发现，FLD与胆道疾病的发生和发展具有相关性[26]。而一项大型多中心、回顾性研究显示，急性胆源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)是AP中最为常见的一种，占58.7%[27]。其中“胆石通过学说”是主要发病机制，胆石症、蛔虫、壶腹部憩室、占位性病变等引起胆管阻塞、十二指肠大乳头引流不畅，胆汁反流至胰腺引起胰酶激活、炎症因子释放、循环障碍，级联放大导致胰腺自身消化，甚至会合并胰腺出血坏死及脓肿形成[28-29]。

综上，MAFLD与AP的发生、进展密切相关，并与严重程度呈正相关。MAFLD与AP互为因果，通过OB、T2DM、HL、肠道微生物菌群、胆道疾病及PPAR信号通路和脂肪酸降解等途径诱发、加重AP。

目前认为，对于合并MAFLD的AP患者，除对症治疗外还应通过生活方式干预治疗。随着生活水平的提高及生活方式的改变，有相当大的人群有代谢方面的困扰，在药物干预前首先应从饮食及运动方面着手，因而2020年国际肝病专家组正式将NAFLD更名为MAFLD，对代谢性疾病的预防和早期治疗、高危人群代谢性肝病的相关知识教育的普及、贯彻预防为主的理念有重要的意义。未来仍需更高质量的临床及基础研究进一步探讨MAFLD及AP的关系。