酒精性肝病未被满足的临床需求与挑战

苑广菲 孙悦 孟方园 高沿航

酒精性肝病(ALD)是全球最常见的肝脏疾病之一，约占代偿性肝硬化的21%，肝细胞癌的30%，肝硬化死亡人数的25%，肝癌死亡人数的30%。2017年，全球酒精性代偿期和失代偿期肝硬化的患者分别为2360万和250万；酒精性肝硬化和肝癌死亡人数总和占全球所有死亡人数的1%，预计这一疾病负担还会继续增加[1]。ALD在给患者及家属带来身心痛苦及精神负担的同时，也造成了巨大的社会经济压力。在各国，超过1%的国民生产总值用于酒精消费[2]。此外，与病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者相比，ALD患者极少在早期阶段(即没有肝硬化证据且没有任何先前已知的肝脏相关失代偿事件)得到专科治疗，进一步加剧了ALD的疾病负担[3]。近年来，有关ALD研究工作大幅增加，但迄今仍有诸多未被满足的临床需求及挑战，包括疾病诊断及评估预后的无创性检查手段、新兴治疗靶点的开发、肝移植患者的选择标准等。本文就上述问题及其潜在解决方案做一综述，为未来优化ALD的治疗策略提供帮助。

一、无创性诊断及评估手段

目前，肝活检仍是ALD明确诊断及评估纤维化分期的金标准，但由于医疗条件限制、操作有创性及可能风险等，临床应用相对较少。疾病的非侵入性诊断、疾病严重程度和预后的评估仍是ALD主要的临床挑战。瞬时弹性成像(TE)、二维剪切波弹性成像(2D-SWE)、增强型肝纤维化(ELF)评分均具有较高的预后评估准确性，且可能优于活检证实的肝纤维化阶段，并可进行风险分层，为早期代偿性ALD患者提供长期预后信息[4]。

此外，一些新兴的生物标志物亦显示出应用价值。血浆细胞角白18(CK18)细胞外囊泡水平诊断酒精性肝炎(AH)敏感性(76%)和特异性(81%)较好[5]。血浆中CK18的M65片段可反映细胞坏死后释放入血的 CK18 的总量，反映肝损伤的程度。M65>2 000 IU/L诊断AH的阳性预测值为91%，M65<641 IU/L诊断AH的阴性预测值为88%,对于重症AH(ASH)，定义为ABIC评分≥6.71,亦有相似的诊断准确性[6]。在101例经组织学证实的SAH患者队列中[7]，治疗前外周血CD34+和抗去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)+细胞外囊泡的浓度在对糖皮质激素治疗无反应患者中高于有反应者，并且可预测7 d和1个月的死亡风险。Saha等[8]的研究发现，与健康对照组相比，AH患者血浆骨桥蛋白(OPN)和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平均显著升高，且OPN的增加与MELD和GAHS评分的增加显示出非常强的相关性。OPN与年龄和AST/ALT比率一起，可作为器官衰竭发展的独立预测因子。微纤维相关蛋白 4(MFAP4)作为一种新的生物标志物，在肝脏纤维化组织中表达上调，并且其血清水平随着纤维化的严重程度而增加，可以高精度地检测ALD相关的纤维化，诊断准确性与TE和ELF评分相似[9]。未来需要进行更多前瞻性的多中心研究来测试和验证生物标记物，并考虑其成本效益、稳定性，精进相关实验技术等，以最大化其临床应用价值。

二、新兴药物治疗靶点

AH治疗手段有限，SAH的28 d病死率高达20%～50%，但可选择的治疗仍仅有糖皮质激素、肝移植或糖皮质激素和N-乙酰半胱氨酸的联合应用。由于治疗反应不可早期预测、并发症(尤其是感染)的风险以及缺乏长期(6个月)的生存益处，糖皮质激素应用有很大的局限性。因此，人们将目光投向AH的发病机制，开发了许多作用于肠-肝轴、抗炎、抗氧化和促进肝脏再生潜力的药物[10-11]。

酒精可导致肠道生态失调、破坏肠道屏障功能，促进细菌脂多糖进入门静脉循环和肝脏中，引起肝损伤。利用粪菌移植(FMT)调节肠道微生物群可作为ALD的一种潜在治疗策略。一项研究在不符合糖皮质激素治疗条件的SAH患者中连续给予FMT治疗7 d，结果显示与历史对照组相比1年生存率提高(87.5%比33.3%)，且微生物分析提示菌群失调情况明显得到改善[12]。DUR-928是一种内源性硫酸化氧甾醇，在肝损伤中调节多种途径。它可以通过抑制肝X受体和甾醇调节元件结合蛋白下调脂质代谢，还可通过减少促炎性细胞因子的表达来缓解炎症反应，并稳定线粒体[10]，但大规模临床试验尚在进行中。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种细胞因子，通过动员CD34+造血干细胞向成熟肝细胞分化并刺激肝祖细胞增殖来促进肝细胞修复和存活。一项荟萃分析发现，与对照组相比，G-CSF治疗组SAH患者3个月死亡率降低了70%以上。然而，研究之间存在高度的异质性，G-CSF的良好效果仅在亚洲研究中发现，而在欧洲研究中未见到[10,13]。此外，虽然抗氧化剂在AH治疗中总体上没有显示出明显的益处，但N-乙酰半胱氨酸对SAH的短期益处有待进一步验证[11]。

三、肝移植的选择及预后

尽管ALD患者接受肝移植的机会有限，但作为失代偿性肝病及药物治疗无效的SAH患者最有效的治疗方法，ALD患者的肝移植比例不断增加，ALD已成为全球等待肝移植的成年人肝病的主要病因[14]。传统上，移植中心要求患者至少戒酒6个月，但考虑到疾病的短期高病死率，这一等待时间似乎过长。在一项具有里程碑意义的前瞻性研究中[15]，对来自7个中心的26例药物治疗无效的SAH患者进行了早期肝移植(即没有特定戒酒期)，与26例未选择接受肝移植的SAH患者相比，这些患者的6个月生存率显著提高。此后大量研究数据均显示出早期肝移植在SAH患者中的有益作用，人们对早期肝移植的态度发生变化。近期，一项对比研究显示，早期肝移植组(少于6个月戒酒期)与标准肝移植组(至少6个月戒酒期)相比，术后1年患者生存率、移植物存活率等均未见明显差异，再次证明了6个月规则的非必要性[16]。

移植后饮酒复发是令人担忧的问题，与戒酒者相比，移植后持续饮酒者总体死亡风险明显增加[17]。为了移植后患者更好的预后及避免医疗资源的浪费，需要客观的评估工具来识别肝移植后持续饮酒的高风险或低风险人群，并给予干预措施。虽然已经开发了几种评分系统来预测移植后饮酒复发，如高危饮酒复发(HRAR)量表、饮酒复发风险评估(ARRA)量表、斯坦福移植社会心理综合评估(SIPAT)、移植后持续饮酒(SALT)评分模型等，但均缺乏广泛验证及评估。其中，SALT评分模型包含以下4个客观的移植前指标：(1)首次住院时饮酒量大于10个标准杯/d(4分)；(2)曾多次尝试戒酒(4分)；(3)既往有饮酒相关犯罪记录(2分)； (4)既往有非法药物滥用史(1分)；以≥5分为界值，SALT评分对术后持续饮酒的阳性预测值为25%(95%CI：10%～47%)，阴性预测值为95%(95%CI：89%～98%)，特异性为84%(95%CI：76%～90%)，可用于识别移植后饮酒复发风险较低的早期肝移植的候选者[18]。精神病共病、移植前戒酒< 6个月、未婚状态和吸烟与移植后饮酒复发显著相关，应给予筛查并采取相关的干预措施[19]。因此，ALD患者肝移植的选择标准更应该考虑患者的临床需求，而非受限于6个月规则。此外，应使用可靠和客观的方法记录酒精使用情况，且应致力于建立一个更客观可行的预后模型，评估预后影响因素，及时给予干预，以优化该特殊群体的结局。

四、构建多学科协作模式

众所周知，戒酒为ALD治疗的基石，尤其是晚期ALD，但这一群体中只有约10%的患者接受了相关治疗。过度饮酒(AUD)的病因尚未明确，可能涉及心理、社会、人格结构、生化和遗传等多种因素[20]。此外，AUD患者经常合并焦虑、睡眠障碍、抑郁及其他精神合并症；尼古丁、大麻或阿片类药物等其他物质的滥用情况更是增加了治疗难度[14]。因此，ALD患者AUD的治疗需要心理、精神病及肝病科等多学科团队的协作。

当前治疗AUD的药物包括FDA批准的双硫仑、纳曲酮、阿坎酸及未获批的加巴喷丁、托吡酯、巴氯芬等，但由于肝毒性及其他可能风险，除巴氯芬外，均未在ALD患者中进行有效临床试验。社会心理治疗模式包括简短干预、认知行为疗法(CBT)、动机访谈(MI)、动机强化疗法(MET)、家庭干预、网络干预等，应由专业人员给予个性化选择[21]。经颅电刺激(TES)和经颅磁刺激(TMS)是新兴的无创脑刺激((NIBS)技术，通过与内源性活动的协同作用调节神经元的活动，在物质使用障碍患者降低渴求、预防复发等方面显示了一定的作用，但其仍处于临床开发早期阶段，且考虑到AUD发生的复杂神经机制，未来仍需更多的探索。同时，将神经调节与行为和药物治疗干预结合起来提供了AUD治疗的新方向[22]。现已有ALD多学科治疗诊所的尝试[23]，但这种联合模式的实施上仍存在诸多障碍，例如患者因饮酒污名化或经济负担原因拒绝寻求治疗，专业人员缺乏、医疗资源覆盖有限等。大众应摒弃视饮酒为道德问题的固有偏见，正视这种特殊且复杂的疾病状态，无论在个人还是社会层面给予更多的支持和理解。同时，应该增加相关人员的专业培训，增强不同科室之间的沟通及联系，利用数字化技术实现有限医疗资源利用的最大化。

ALD疾病负担日益加重，亟需更为有效的应对策略。对于普通人群，应合理利用筛查工具、扩大筛查范围，及早识别AUD患者并给予干预，避免疾病进展。对于ALD患者，AUD治疗仍是关键 ，随着对发病机制的深入了解，许多新兴药物治疗靶点为更好的临床结局提供了可能。生物标志物等无创检测方法可协助疾病的诊断、病情严重程度评估及AH亚群治疗反应的预测，及早识别需肝移植的患者。作为一种有效的治疗手段，ALD群体的肝移植选择应进一步标准化，并加强对预后影响因素及干预措施的研究。此外，需构建包含肝病、心理、精神病学等在内的多学科团队，形成高质量可持续的治疗体系。