异甘草酸镁联合腺苷蛋氨酸治疗肝衰竭患者疗效与价值*

韩一梅 陈志娟 孙斌 张珺 王成 张辉

(汉中市中心医院， 陕西 汉中 723000)

肝衰竭是由肝炎病毒、药物性肝损伤等多种原因引起的肝细胞大面积坏死，其发生会影响肝脏合成、解毒、代谢等多种功能的发挥，从而导致人体正常新陈代谢出现障碍，主要表现为黄疸、凝血功能障碍、腹水等临床症状[1-2]。目前对于肝衰竭的内科治疗尚无特效药物和手段，而肝移植也因肝资源缺乏、费用昂贵等问题应用较为局限。异甘草酸镁(Magnesium isoglycyrrhizinate，MGIG)是甘草酸的手性异构体，具有减轻炎症反应，改善肝功能，稳定肝脏细胞膜等药理学作用，在临床中被广泛应用于肝硬化、慢性乙肝等肝损伤疾病治疗中[3]。腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)是存在于人体组织以及体液中的一种生理活性因子，具有转甲基、转巯基作用，同时其“丙氨化”效应可通过与表面生长因子共同作用促进肝细胞再生[4]。已有研究表明补充外源性SAMe可有效缓解黄疸，促进肝功能恢复[5]。上述两种药物作为保肝药物已广泛应用于临床，但有学者认为肝衰竭发生后，肝脏已出现器质性变化，此时再谈保肝为时已晚[6]。血浆总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALb)和凝血酶原指标均是反映人体肝功能的重要指标[7]。本研究探讨MGIG联合SAMe治疗肝衰竭患者疗效，以期为临床治疗提供参考，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2015年2月～2020年9月诊治的肝衰竭患者129例，随机数字表法分为对照组(64例)和研究组(65例)。纳入标准：①符合肝衰竭诊断标准[8]。②患者精神、认知功能均正常。③心、肺、肾等重要器官无严重病变。排除标准：①合并冠心病、高血压等慢性疾病。②合并恶性肿瘤。③妊娠期、哺乳期女性。④因血友病、先天性遗传等其他原因导致的凝血功能障碍者。⑤既往存在肝移植手术者。本研究经本院医学伦理委员会审核通过，患者均知情同意。

1.2 方法 对照组：给予MGIG (连云港润众制药有限公司，国药准字H20051941)联合还原型谷胱甘肽(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20050667)治疗，取MGIG 150 mg与250 mL的5%葡萄糖溶和，静脉滴注，1次/d；还原型谷胱甘肽400 mg/次，3次/d。研究组：给予MGIG联合SAMe (ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO，S. A. DE C. V，国药准字J20171064)治疗，MGIG用药方法同对照组，取还原型谷胱甘肽1000 mg溶于250 mL的5%葡萄糖中，静脉滴注，1次/d。两组均治疗4周，然后观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评估 参照相关文献[9]，显效：恶心呕吐、食欲减退等症状消失，黄疸消退，肝功能、凝血功能等指标基本恢复正常；好转：临床症状明显缓解，TBil降低程度>50%，肝功能、凝血功能明显好转；无效：临床症状无明显缓解或恶化，肝功能持续恶化。总有效率=(显效病例数+好转病例数)/总病例数×100%。

1.3.2 血浆TBil、ALT、ALb水平 于治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测血浆TBil、ALT、ALb水平。

1.3.3 凝血酶原指标 于治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用血细胞分析仪检测凝血酶原指标，包括凝血酶原活动度(Prothrombin activity，PTA)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。

1.3.4 炎症因子 于治疗前后抽取患者空腹静脉血，以3000 r/min的速度离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和IL-10水平，试剂盒由上海联迈生物工程有限公司提供。

1.3.5 并发症和药物不良反应 统计两组患者治疗后并发症情况，如肝性脑病、腹水、电解质紊乱等。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 两组患者疗效比较 研究组患者治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效比较[n(×10-2)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups

2.3 两组患者血浆TBil、ALT、ALb水平比较 治疗前两组患者血浆TBil、ALT、ALb水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组血浆TBil水平低于对照组，ALT、ALb水平高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者血浆TBil、ALT、ALb水平比较Table 3 Comparison of plasma TBIL，ALT and ALB levels between the two groups

2.4 两组患者凝血酶原指标比较 治疗前两组患者凝血酶原指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组PT、APTT水平低于对照组，PTA水平高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者凝血酶原指标比较Table 4 Comparison of prothrombin indexes between the two groups

2.5 两组患者炎症因子水平比较 治疗前两组患者炎症因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组TNF-α、IL-6水平显著低于对照组，IL-10水平显著高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者炎症因子水平比较Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups

2.6 两组患者并发症比较 两组患者肝性脑病、电解质紊乱、自发性腹膜炎以及上消化道出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但研究组患者腹水发生率显著低于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者并发症比较[n(×10-2)]Table 6 Comparison of complications between the two groups

3 讨论

肝衰竭是临床上最严重的的肝病类型，具有病情凶险、进展迅速、预后差等特点。流行病学调查显示我国肝衰竭病因主要以病毒性肝炎为主，其次是药物、寄生虫感染、自身免疫性疾病等[10]。该病较难治愈，即使患者症状缓解，也会存在不同程度的肝功能不全，若给予积极有效的治疗，在无严重并发症的情况下，可生活数年甚至十余年。但若肝功能出现急剧恶化，患者也可能在数天或数周内死亡。肝移植被证实是治疗肝衰竭的有效方式，患者5年存活率高达70%以上[11]，但受适应症、肝脏资源等因素限制，难以广泛普及。故临床仍有待于寻找科学有效、易于普及的肝衰竭治疗方案。

既往研究表明当肝脏发生病变时，肝细胞膜结构和酶活性会发生改变，其中包括SAMe合成障碍，而SAMe的合成减少，会导致转甲基、转巯基作用障碍，最终导致肝细胞内胆汁淤积、解毒功能减弱，从而加重肝细胞损伤[12-13]。故对于肝病患者，补充外源性SAMe十分必要，国外研究表明约60%的肝病患者经该方案治疗后效果较好[14]。MGIG作为第四代甘草酸衍生物，与以往的甘草酸制剂相比，药物动力学和药效学作用均更为突出，不仅可抗炎、解毒、抗氧化，还可保护肝细胞膜，增强肝细胞功能[15]。目前已有研究证实SAMe、MGIG联合用于癌症患者药物诱导的肝毒性治疗中可达到优于单药的效果[16]。本研究结果显示研究组患者治疗总有效率显著高于对照组，与既往研究结果相一致。血浆TBil、ALT、ALb均是反应机体肝功能情况的重要指标，本研究结果显示治疗后研究组血浆TBil水平低于对照组，ALT、ALb水平高于对照组，进一步证实了MGIG联合SAMe可较好的改善肝衰竭患者肝功能。分析其原因，两种药物联合，可通过两种不同的作用机制保护肝脏，发挥1+1>2的效果，其中MGIG的活性代谢产物单18α异构体甘草次酸，具有更强的保肝抗炎、抗氧化等多种功效，同时还能稳定肝细胞膜，减轻肝细胞的炎症和坏死[17]；而SAMe可通过促进肝细胞甲基化，促进肝细胞DNA的合成，并诱导肝细胞的有丝分裂，促进肝细胞再生[18]。Yan L等[19]研究还表明SAMe可促进白蛋白mRNA的合成，促进肝脏蛋白的合成，并促进细胞中内质网、线粒体等细胞器数量增多，并抑制细胞内脂质过氧化，保护线粒体，从而保护肝细胞。

肝脏是维持凝血与抗凝平衡的重要器官，人体中的大部分凝血因子均是在肝脏内合成的，同时，肝脏还具有灭活和清除活化凝血因子的作用。有研究发现，慢性肝衰竭患者存在明显的凝血功能异常，凝血因子合成减少、消耗增加，导致纤溶亢进，进而引起不同程度的凝血功能紊乱[20-21]。本研究中，治疗后研究组PT、APTT水平低于对照组，PTA水平高于对照组，提示MGIG联合SAMe可促进患者凝血功能的改善，推测其原因可能与患者肝功能的改善有关。TNF-α是经单核巨噬细胞合成、分泌的炎症因子，IL-6可调节机体炎症反应，促进其他炎症因子的表达，而IL-10是抗炎因子，可抑制单核细胞释放炎症介质[22]。上述因子在正常人体内表达水平较低，但肝衰竭患者因疾病存在持续的应激反应，易刺激炎症因子产生瀑布联级反应，加剧疾病的进展[23]。本研究中，治疗后研究组TNF-α、IL-6水平显著低于对照组，IL-10水平显著高于对照组，提示MGIG联合SAMe可有效降低肝衰竭患者炎症反应。既往已有研究表明MGIG对白细胞的趋化功能具有较强的抑制活性，对于炎症相关疾病具有较好的治疗效果[24]；一项研究显示SAMe及其代谢物可阻断脂多糖诱导TNF-α、IL-6的表达[25]，另SAMe的合成代谢产物5-甲硫腺苷可通过抑制TNF-α、一氧化氮的合成刺激IL-10的生成[26]，具体途径可能是通过增加谷胱甘肽在体内的合成，并帮助后者进一步提高脂多糖诱导的抑炎因子IL-10的mRNA水平[27]，故笔者认为SAMe对肝脏的抗炎作用是通过增强IL-10的合成、抑制TNF-α、IL-6的释放来起效的，从而使受炎症因子刺激的肝细胞死亡率显著降低。此外，本研究对肝衰竭的并发症进行统计分析，结果显示研究组患者腹水发生率显著低于对照组，提示SAMe联合MGIG可通过控制疾病进展减少并发症。

4 结论

本研究结果提示，SAMe联合MGIG在肝衰竭患者治疗中具有较高的应用价值，可改善肝功能和凝血功能，减轻炎症反应，减少并发症，其联合疗效优于单一用药。本研究的局限之处在于未针对肝衰竭患者的疾病严重程度进行分层分析，同时受研究时间限制，未对远期疗效进行深入探讨，有待于今后进一步研究。