全髋关节置换术后假体周围组织的病理生理*

吴琪 赵建宁

全髋关节置换术（total hip replacement，THR）是治疗骨关节炎等终末期髋关节疾病的主要方法，可以有效缓解疼痛、快速重建功能，目前THR术后25年假体存活率60%～80%[1-2]。无菌性松动（aseptic loosening）及局部组织不良反应（adverse local tissue reaction，ALTR）是THR远期失败的主要原因。

骨溶解（osteolysis）是指假体周围骨组织局灶性丢失，无菌性松动是指假体—骨界面机械锁定的失败，线性的骨溶解提示假体松动，从骨溶解到无菌性松动是量变到质变的过程。局部组织不良反应概念宽泛，包括影像学检查所见的炎性假瘤（pseudotumor）形成、局灶性骨溶解，以及对假体周围组织进行病理学检查所见的组织坏死、磨损颗粒沉积伴巨噬细胞浸润、弥散性的淋巴细胞浸润或无菌性淋巴细胞血管炎相关病变（aseptic lymphocyte-dominated vasculitis-associated lesion，ALVAL）[3-4]。炎性假瘤指影像学或术中发现的假体周围囊性或实性的包块。

THR术后，假体微动、磨损微粒/离子刺激、液压波动、应力遮挡（stress shielding）等因素共同作用导致了ALTR或无菌性松动的发生[5-7]。在不同的个体及髋关节假体周围不同区域的疾病进程中，不同的因素占据主导地位，从而产生了不同的组织学及影像学表现。既往的文献中多将上述因素单独讨论，割裂了其相互的协同作用。本文试从上述因素共同作用下假体周围组织自然演化的角度来描述THR无菌性失败的过程，从疾病进程的角度解释THR术后的影像学表现和病理生理进程。

1 THR术后假体界面正常的生物反应和界膜特点

THR术后早期假体界面的生物学反应类似于骨折修复的过程[8-9]。非骨水泥假体通过锥度设计以压配（press-fit）的方式实现机械固定。多孔或涂层设计的亲骨的假体表面能够诱导新生骨组织长入孔隙之中或与亲骨涂层紧密接触，实现微观结构上的机械交锁，即骨整合（osseointegration）。早期有效的机械固定是关节置换手术成功的关键。但即使假体植入手术中实现了有效的机械固定，由于金属假体和骨组织弹性模量不同，假体—骨界面之间微小的相对运动不可避免。能够实现骨整合的微动阈值上限在50～150μm之间；当植入物微动＞150μm时，骨—假体界面形成纤维组织[10]。对于光滑金属表面而言，会在骨组织和假体之间形成薄层的纤维组织[11-12]。骨水泥固定型假体则是借助骨水泥填充于假体和松质骨髓腔之间，骨水泥和原有的松质骨相互交锁，提供植入物的机械稳定性。水泥固化过程会对局部组织造成热损伤，且骨水泥的骨亲和性差，水泥表面往往形成薄层纤维组织。与植入物接触的纤维组织表面可形成滑膜线样的结构[5,13]。无论是骨组织和假体紧密接触，抑或是隔着薄层的纤维组织，假体周围的骨小梁在新的应力环境下会发生改建重塑，形成一层包壳样的结构，将假体包绕起来[12]。骨包壳（bone shell）一方面能够提供更为可靠的机械支撑，另一方面也可以作为隔离假体周围不利刺激的屏障。X线下假体/骨水泥周围透亮带＜2 mm，且伴随薄层硬化线提示稳定的纤维界膜下形成骨包壳[14]。

2 THR术后不同病理因素对假体周围组织的作用

全髋关节置换术通过引入无生机的人工关节替换受损/畸形的滑膜关节，改变了髋关节原有的组织类型和结构，去除原有病理因素的同时引入了新的病理因素。假体微动、磨损微粒/离子刺激、液压波动及应力遮挡等导致的无菌性假体松动和局部组织不良反应是假体失败的主要原因。

2.1 假体微动

假体植入手术欠佳导致假体不稳定主要通过微动的方式损害假体周围骨组织。如前所述，假体与骨之间微小的相对运动不可避免，＞150μm的微动导致骨组织无法有效与假体整合[10]。假体的不稳定性越大，则在运动中对假体周围组织的冲击越强。那么在不稳定的假体所产生的机械研磨作用下，骨组织碎裂被吸收，纤维组织替代填充于假体周围，即形成病理性的厚纤维界膜[10]。纤维界膜既是机械不稳定的产物，也是保护界膜下骨组织的屏障。纤维界膜作为一种弹性的软组织垫，缓冲了假体对骨的硬对硬的机械研磨作用。假体和骨之间相对位移越大，假体周围的骨组织破坏越严重，界膜越厚，界膜厚度达到一定程度时可表现为X线下假体周围透亮带。纤维整合的界面虽然不能提供稳定的机械支撑，概念上属于无菌性松动，但仍然可以无任何症状地有效使用，故无菌性松动不一定意味着置换手术失败[15]。相比于有效固定的假体，纤维组织界膜虽然能一定程度缓冲假体的机械冲击，但界膜下的骨持续处于不稳定的环境中，难以形成可以提供稳定机械支撑的骨组织包壳[16]。

2.2 磨损微粒/离子刺激

在经年累月的使用中，无论是稳定的还是不稳定的假体，都无法避免磨损和金属腐蚀。头-臼界面、金属-水泥界面、头-颈或颈-柄的锥部连接处是磨损和金属腐蚀最主要的来源[17-18]。根据假体材料的不同，产生的磨损微粒种类包括：聚乙烯颗粒、钴铬合金颗粒、钛合金颗粒、陶瓷颗粒、骨水泥颗粒等。金属材料发生腐蚀可以释放出钴、铬、钛、钼、镍等金属的离子及氧化物[19]。

关节置换术后发生了纤维化的假关节囊和假体周围形成的纤维界膜是最早接触磨损微粒等有害刺激的区域，也是无菌性炎症最先开始的区域[20-21]。假关节囊和纤维界膜虽然能够阻止颗粒扩散到关节外及界膜下的骨髓腔，减少了颗粒对骨髓中免疫前体细胞的直接作用，但其首当其冲地成为了炎症一线。在磨损微粒和离子等的刺激下，巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞趋化进入界膜之中[22-23]。不同类型的刺激引起不同的病理表现。数十微米的大的颗粒，如聚乙烯颗粒、骨水泥颗粒往往会被巨噬细胞所形成的多核巨细胞包裹，而数微米及亚微米级的聚乙烯颗粒和金属颗粒会吸引巨噬细胞趋化并被吞噬，组织学表现为大量的巨噬细胞浸润。在金属对金属的关节中，假体周围组织往往会出现大量的淋巴细胞浸润，甚至形成淋巴细胞血管炎相关病变及淋巴小结样结构[24-26]。血管炎样表现提示Ⅳ型超敏反应，临床研究亦证实钴、镍等金属过敏现象和此ALVAL具有一定的相关性，但二者不互为必要或充分条件[27-28]。ALVAL样表现不只局限于金属对金属的关节中，也可以出现在金属对聚乙烯，甚至陶瓷对聚乙烯的关节中[29]。淋巴小结样结构的形成亦可能与长期慢性炎症状态有关[30]。

除了上述提及的巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞外，成纤维细胞、成骨细胞、间充质干细胞等均参与了磨损微粒/离子诱导的炎症反应[31-32]。Hallab等[23]对不同种类细胞在体外培养条件下进行颗粒/离子刺激的状态下分泌的炎症因子有细致而详细的总结。在上述磨损微粒/离子刺激下，局部微环境中RANKL、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等细胞因子、趋化因子能够促炎，促破骨细胞分化成熟；骨保护素（osteoprotegerin，OPG）减少，基质金属蛋白酶1（MMP-1）增加，成骨细胞I型胶原分泌减少。磨损微粒、离子可以直接诱导成骨细胞凋亡[33]。如此，局部成骨-破骨平衡被打破，破骨细胞活动增加，成骨减少，骨溶解逐渐发生。除了破骨细胞作用产生骨溶解外，亦有发现成纤维细胞、巨噬细胞等能够直接消化骨组织[34-36]。

2.3 液压波动

置换术后假体关节周围形成一个封闭的假关节腔。关节活动时，关节囊周期性紧张和松弛，假体对周围组织周期性挤压和放松，从而产生周期性变化的液压[37]。关节腔表面受假体和磨损颗粒刺激所产生的炎性渗出是关节液的主要来源。关节液可以润滑头-臼界面，减少磨损，但也是其所携带的磨损微粒和离子等致炎因子扩散分布的介质。携带着各种致炎因子的关节液所及之处，都可以理解为关节腔的延伸，即Schmalzried等[35]提出的有效关节腔（effective joint space）。

关节中液体的量越多，关节囊壁越硬化，则活动时压力的波动越显著。Robertsson等[37]对18例THR失败患者在翻修术前进行关节内压力测量，髋关节处于外展位时平均压力为26 mmHg，处于外展内旋位时，平均压力为159 mmHg，最大者有280 mmHg。液压波动可以直接引起骨溶解发生。Aspenberg等[38]对兔长骨皮质骨施加150 mmHg液压2周后加压区出现明显的骨溶解和骨细胞死亡。Fahlgren等[39]对大鼠的胫骨进行高速液压冲击，处理区域中液体冲击流速较大的边缘区域相较中心区域发生了更为明显的骨溶解，提示高速液流冲击可能是比静压变化更危险的致骨溶解因素。

2.4 应力遮挡

大小转子区域等的骨溶解除了与上述的颗粒诱导的炎症、液压波动等因素有关外，也被认为与应力遮挡有关[16]。关节置换术后，原本通过股骨颈传递到股骨近段的应力，被假体直接传递到了股骨的中远段，近段的骨组织便相当于进入了旷置状态，而持续的旷置导致骨组织因缺少恰当的应力刺激被逐渐吸收[40-41]。应力遮挡主要导致的股骨Gruen分区1区和7区的骨量减少，骨密度降低在置换术后2年到达高峰，随后逐渐恢复[42]。

3 置换术后不同病理因素交互作用

将复杂的过程归因于多个因素，分别研究和描述单一因素作用下的病理进程是科学研究常用的方法，但是各个因素之间的交互作用往往会被忽视。前述的假体微动、磨损微粒/离子刺激及液压波动等致病因素并非相互独立，在假体失败复杂的体内过程中，各因素相互促进，相互恶化，共同加速了假体失败的发生。

假体不稳定除了直接研磨周围的骨组织外，也会加速假体的磨损。假体不稳定会加速头-臼界面、假体-水泥界面及水泥-骨界面之间的撞击和磨损[43]，产生更多的磨损微粒。磨损微粒加入相互运动的摩擦界面之间破坏了原有的界面对合关系，作为界面间的第三体加速磨损（third body wear）[44]。

不稳定假体在运动中周期性的与周围组织紧压又放松，产生泵作用。与骨水泥壳脱粘连的股骨柄以及不匹配的聚乙烯内衬和金属臼杯之间的泵作用尤其明显[45-46]。Bartlett等[45]体外模拟脱粘（debonding）股骨柄与骨水泥壳之间的泵作用，测量到平均38～128 mmHg的间隙液压波动。在聚乙烯内衬和臼杯不匹配的体外模型可产生高达4 000 mmHg的压力。泵作用除了产生周期性变化的液压外，也可以促进液体中的颗粒流动扩散到关节界面外的区域。另外液压波动可以与颗粒协同作用刺激巨噬细胞分泌炎症因子。在体外的细胞培养实验中，McEvoy等[47]发现263 mmHg或518 mmHg的波动液压可以诱导巨噬细胞释放IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子，128 mmHg的波动液压与聚乙烯颗粒协同作用刺激巨噬细胞释放上述炎症因子的作用最强。

人工关节中的液体一方面能够形成薄层液膜，润滑相互关节的头-臼界面，减少磨损。但同时也是金属腐蚀的介质。关节液进入头-颈界面或组配式假体的颈-柄界面中，引起金属发生裂隙腐蚀（crevice crossion）[48]。关节液的质和量往往因假体材料、磨损腐蚀程度及各人炎症反应状态的不同而不同。假体磨损腐蚀产生的磨损颗粒和金属离子引起周围组织炎症和液体渗出。液体量增多意味着关节活动的过程中会产生更为显著的液压波动。高压的关节液撕开假体-界膜/骨间隙，扩大有效关节腔的范围，也将磨损颗粒、炎症因子等致炎物质携带到新的组织区域。

假关节腔中的液体的量取决于渗出和引流之间的平衡。随着液体量的增加和压力的增高，压力增加会加速关节液向关节外引流，以平衡液压。关节液向周围组织弥散或经淋巴系统吸收，所携带的磨损颗粒和金属离子及局部产生的炎性因子等进入周围组织或循环系统[49]，在各种致炎因素的刺激下，假关节囊壁发生纤维化、组织坏死，囊壁硬化，弹性变差，在液体压力的冲击下更容易发生关节囊的破裂。关节囊破裂后，液体进入周围软组织间隙，撑开新的空间或直接浸润荼毒周围的组织。表现为MRI或超声下观察到的囊性或囊实性包块，即炎性假瘤[50-52]。关节囊的破裂可以增加引流，减小液体压力，此为其利。炎症刺激扩大至关节外区域，导致疼痛，此为其害。但并非所有的影像学所见的炎性假瘤均产生临床症状[50]。

在上述的多因素综合作用所致的慢性炎症持续刺激下，局部成骨-破骨平衡被打破，成骨被抑制，破骨被激活，骨组织发生局灶性溶解。骨溶解早期往往是星星点点，难以通过X线平片观察到。最容易发生骨溶解的区域往往是最早被促炎性关节液侵蚀到的髓质骨，如髋臼侧的臼杯边缘、臼杯螺钉孔及股骨侧大小转子区域[53]。如果液体并非均匀地撕开假体和界膜，则沿液体运动路径产生局灶性的骨溶解。局灶性骨溶解范围到达一定程度，且溶解灶不被金属影遮挡，方能在X线下观察到。星星点点的骨溶解类似于蚁穴，而最后的机械性松动则相当于堤溃。堤溃后，不稳定的假体对周围骨组织直接地机械研磨成为最主要的引起骨溶解的因素，外加各种致炎因子的作用和波动的压力共同导致成骨抑制、破骨激活，三者相互促进，加速骨溶解进程。

4 总结与展望

磨损颗粒引起的炎症、液压波动和微动都能独立引起骨溶解的发生，但它们并非相互独立的作用因素，三者相互促进，共同导致THR的失败（见图1）。假体微动可加速磨损，颗粒炎症引起液体渗出，液体又是携带颗粒扩散的介质。颗粒和液压波动所引起的局灶性骨溶解削弱了假体的硬组织支撑，从局灶性骨溶解到假体的无菌性松动是从量变到质变的过程。应力遮挡是独立的引起股骨近端骨丢失的因素。关节内炎性液体积聚，冲破关节囊形成影像学所见的囊性或囊实性包块，磨损颗粒或金属离子引起界膜及关节周围软组织炎症。

图1 关节置换术后假体周围病理进程

炎性假瘤、骨溶解甚至是无菌性松动均可以是无临床症状的，故均不能作为判断假体失败的标准。但无临床症状并不意味着无关紧要，这些负面事件持续进展，终将引起THR失败。

除了翻修，目前没有确证有效的干预手段能够阻止THR术后假体周围病变的进展。在无法避免磨损颗粒持续产生的前提下，大量的研究都集中在如何使用抗炎或抑制破骨的药物来干预颗粒炎症所引起的骨溶解。虽然能够通过剂量效应来抑制动物模型中颗粒诱导的急性炎症和骨溶解，但是长期系统性使用此类泛抗炎药物和抑制破骨的药物均会导致免疫紊乱和骨代谢失衡，难以进入临床应用。如何实现THR术后中晚期的局部给药、靶向递药是目前研究的当务之急。