补阳还五汤联合盐酸法舒地尔注射液对2型糖尿病合并足背动脉硬化气虚络阻型患者足背动脉血流动力学、氧化应激的影响

杨 艳 辛 玲 王红娜

(山东省济南市中医医院老年病科，山东 济南 250000)

糖尿病是中老年人群中较为常见、多发的一种以高血糖为主要特征的内分泌代谢异常慢性疾病。调查显示，我国糖尿病患者人数位居世界第1位，患病人数高达9240万，且近年来随着人口老龄化的加剧，其发病率亦逐年上升，其中95%以上为2型糖尿病[1-2]。由于持续高血糖的影响，易导致各种心血管病变，动脉粥样硬化是其中常见的一种[3-4]。有资料显示，约有75%的糖尿病患者合并动脉粥样硬化[5]，以下肢动脉硬化较为常见，且约1/3为足背动脉硬化，由于足背动脉形成粥样斑块，易引起管腔狭窄，造成足趾缺血、缺氧，若不及时治疗可出现糖尿足溃疡、坏疽，影响患者日常生活，甚者威胁患者生命健康[6-7]。目前，糖尿病合并足背动脉硬化尚难以治愈，只能通过药物治疗控制其进展[8]。近年来，中医药治疗糖尿病及其并发症取得了较好疗效，可辅助西药应用于临床[9]。中医学认为，糖尿病合并足背动脉硬化多是由于气虚络阻导致，治宜益气活血，化瘀通络。补阳还五汤是中医临床常用的活血化瘀汤剂，且临床证实其与西药联用有显著的协同作用[10]。2017年9月至2020年3月，我们采用补阳还五汤联合盐酸法舒地尔注射液治疗2型糖尿病合并足背动脉硬化气虚络阻型患者81例，并与盐酸法舒地尔注射液治疗81例对照，观察对血糖、症状、斑块情况、足背动脉血流动力学、凝血功能及氧化应激指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部162例均为我院老年病科门诊(105例)和住院(57例)的2型糖尿病合并足背动脉硬化气虚络阻型患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组81例，男46例，女35例；年龄50～72岁，平均(61.37±5.72)岁；糖尿病病程2～10年，平均(6.53±2.21)年；足背动脉硬化病程1～5个月，平均(2.25±1.09)个月。对照组81例，男43例，女38例；年龄50～73岁，平均(61.52±5.59)岁；糖尿病病程2～9年，平均(6.39±2.18)年；足背动脉硬化病程1～5个月，平均(2.27±1.04)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]诊断为2型糖尿病，即患者伴有典型的高血糖或者高血糖危象症状，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%。足背动脉硬化诊断标准参照《下肢动脉疾病诊疗的专家共识》[12]及《周围血管科常见疾病证候诊治指南(2015)》[13]中相关标准，患者伴有足背麻木、足背皮肤发凉等症状，且足背动脉内膜中层厚度>1.2 mm，形成粥样斑块。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[14]中消渴的诊断标准，参照《李济仁痹证通论》[15]痹证中脉痹的诊断标准，辨证为气虚络阻型，主症：患肢麻木，疼痛；次症:面色晦黯，自汗易感，少气懒言，体倦乏力，肌肤甲错，口唇紫黯，心悸失眠；舌脉：舌质黯，有瘀斑，或舌下脉络青紫迂曲，舌体胖大，舌苔薄白，脉弦或细而涩。符合上述全部主症及任何1项次症，兼有舌脉即可诊断。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准，中医辨证为气虚络阻型，均单侧患病；②近1个月内未服用影响下肢动脉血流动力学药物；③患者均签署知情同意书；④本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2.4 排除标准 ①1型糖尿病患者；②存在原发性肝、肾、心功能及造血系统障碍疾病患者；③自身免疫缺陷、血液病及精神病患者；④动脉血管夹层、动脉瘤及大动脉炎等疾病患者；⑤对本研究药物过敏者。

1.3 治疗方法 2组均予低盐、低脂、低碳水化合物饮食、合理适量运动及降糖、降压等常规基础治疗。

1.3.1 对照组 予盐酸法舒地尔注射液[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20163206]30 mg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL，每日2次静脉滴注。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予补阳还五汤治疗。药物组成：生黄芪50 g,地龙15 g,桃仁15 g,川芎15 g,赤芍15 g,当归15 g,红花6 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗2周。

1.4 观察指标

1.4.1 实验室指标 2组患者治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用BK-600全自动生化分析仪(山东博科生物产业有限公司)检测FPG、2 hPG及HbA1c水平；采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)水平、硫氧还蛋白(Trx)水平；采用化学比色法检测血浆髓过氧化物酶(MPO)，羟胺法检测血浆超氧化物歧化酶(SOD)水平。试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。所有操作均严格按照试剂说明书进行。

1.4.2 超声检测指标 2组治疗前后采用BLS-X5型彩色多普勒超声系统(徐州贝尔斯电子科技有限公司)检查患者患侧足背动脉斑块数量、足背动脉内膜中层厚度、足背动脉内径、收缩期峰值流速(PSV)及阻力指数(RI)。

1.4.3 症状评分 比较2组治疗前后足背麻木、足背静息痛、足背皮肤发凉及间歇性跛行症状评分，评分方法参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[14]，症状评分按症状严重程度无、轻、中、重依次记0、1、2、3分。

2 结果

2.1 2组治疗前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比较 2组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比较

2.2 2组治疗前后足背动脉斑块数量、内膜中层厚度、内径及PSV、RI比较 2组治疗后足背动脉斑块数量、足背动脉内膜中层厚度、RI、PSV均较本组治疗前降低(P<0.05)，足背动脉内径均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后足背动脉斑块数量、足背动脉内膜中层厚度、RI、PSV均低于对照组(P<0.05)，足背动脉内径高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后足背动脉斑块数量、内膜中层厚度、内径及PSV、RI比较

2.3 2组治疗前后症状评分比较 2组治疗后各症状评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后症状评分比较 分，

2.4 2组治疗前后D-D、FIB水平比较 2组治疗后D-D、FIB水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后D-D、FIB水平比较

2.5 2组治疗前后SOD、MPO、Trx水平比较 2组治疗后SOD、Trx水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，MPO水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后SOD、Trx水平均高于对照组(P<0.05)，MPO水平低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后SOD、MPO、Trx水平比较

3 讨论

现代医学认为，2型糖尿病诱发下肢动脉硬化机制主要有以下几点：①持续的高血糖导致蛋白质非酶糖基化反应，造成多元醇代谢亢进，从而使自由基迅速增多，氧化应激反应加剧，进而损伤血管内皮细胞，使得血管纤维组织出现增生，血管壁增厚；②血管内皮细胞的损伤可暴露皮下胶原组织，一方面导致内源性凝血系统被激活，血液处于高凝状态，另一方面损伤纤溶系统，而激活的内源性凝血-纤溶系统不仅促进了血栓的形成，还能导致血管狭窄，造成局部组织缺血、缺氧，加重微循环障碍；③血脂异常使得大量的低密度脂蛋白胆固醇沉积在损伤的内皮细胞内膜下，并形成脂质斑块，成纤维细胞增殖、迁移至内膜下，进一步导致血管狭窄，影响血运[16-18]。可见，2型糖尿病合并足背动脉硬化的病理过程较为复杂，血糖与血脂代谢、氧化应激、血管内皮功能、血流动力学及凝血-纤溶系统等均参与了其发生发展。现代医学对2型糖尿病合并足背动脉硬化的治疗以控制血糖联合血管扩张、改善微循环为主[16]。盐酸法舒地尔注射液是常用的改善血液循环药物，其本质是一种Rho激酶抑制剂，可通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性来进行血管扩张，同时又可以降低血管内皮的张力，达到改善微循环的效果，临床常用于缺血、缺氧性血管病变的治疗，但治疗效果并不是很理想[19-21]。近年来，随着中医药的快速发展，中医药在治疗血管病变方面有着独特的优势。

中医学认为，2型糖尿病合并足背动脉硬化为气虚络阻导致，病机在于消渴日久，致机体正气耗伤，气血运行不畅，瘀血阻滞肢体脉络，筋脉肌肉失去濡养，进而表现为肢体跛行、疼痛、麻木、发凉。治则当以益气活血、化瘀通络为主[22-23]。补阳还五汤出自清·王清任《医林改错》，是中医治疗气虚血瘀证的经典方剂，具有补气、活血、通络之效。方中生黄芪补益元气，可助血液运行；地龙通经活络；当归活血通络，扶正化瘀；桃仁、川芎、赤芍、红花清热凉血，活血祛瘀。现代药理研究表明，黄芪多糖对血糖具有调节功能，能有效增加患者血管内皮细胞，减轻血管内皮损伤，改善血液运行[24]；地龙具有改善血凝、溶栓、抗炎等作用[25]；补阳还五汤可能通过参与调控脂质代谢、细胞凋亡,以及调节免疫和炎性反应等机制防治动脉粥样硬化[26]。

本研究结果显示，2组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c水平及各症状评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示补阳还五汤联合盐酸法舒地尔注射液能有效降低2型糖尿病合并足背动脉硬化气虚络阻型患者血糖水平，改善临床症状。

本研究结果显示，2组治疗后足背动脉斑块数量、足背动脉内膜中层厚度、RI、PSV均较本组治疗前降低(P<0.05)，足背动脉内径均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后足背动脉斑块数量、足背动脉内膜中层厚度、RI、PSV均低于对照组(P<0.05)，足背动脉内径高于对照组(P<0.05)。提示补阳还五汤联合盐酸法舒地尔注射液能有效恢复2型糖尿病合并足背动脉硬化气虚络阻型患者血流动力学指标，改善局部血供。

D-D为交联纤维蛋白特异性降解产物，其生成和增高反映了凝血和纤溶的激活，是血液高凝状态和激发纤溶亢进的特异性指标[27]。FIB可诱导红细胞及血小板聚集并导致纤溶抑制，FIB水平升高可导致血液中蛋白含量增加，从而使血液黏度增加，进而改变血管内皮细胞的切变力，同时其降解产物还可以直接损害血管壁。血浆FIB浓度升高越明显，疾病越严重[27]。本研究结果显示，2组治疗后D-D、FIB水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示补阳还五汤联合盐酸法舒地尔注射液能有效改善2型糖尿病合并足背动脉硬化气虚络阻型患者凝血功能，降低血液黏度。

MPO是一种由活化中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞释放的亚铁血红素酶，可作为中性粒细胞活化的直接标志；SOD等抗氧化酶可有效阻止活性氧对乙酰肝素硫酸盐的分解破坏；Trx大量表达于各类细胞中，具有抗氧化、抗凋亡及抗自由基损伤等诸多功能[28]。本研究结果显示，2组治疗后SOD、Trx水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，MPO水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后SOD、Trx水平均高于对照组(P<0.05)，MPO水平低于对照组(P<0.05)。提示补阳还五汤联合盐酸法舒地尔注射液能有效减弱2型糖尿病合并足背动脉硬化气虚络阻型患者氧化应激反应，减少对机体的损害。

综上所述，补阳还五汤联合盐酸法舒地尔注射液治疗可明显改善2型糖尿病合并足背动脉硬化患者临床症状，降低血糖水平，促进足背血液循环，改善微循环障碍，减轻氧化应激损伤，有利于病情康复。但由于本研究样本量有限，且观察时间较短，其远期疗效有待下一步更大样本、大规模的研究予以证实。