化浊解毒方治疗激素依赖性亚急性甲状腺炎浊毒内蕴证临床研究※

梅寒晓 戎士玲 朱浩维 黄仕喆

(1. 河北中医学院2019级硕士研究生，河北 石家庄 050091；2.河北中医学院第一附属医院内分泌科，河北 石家庄 050011；3.河北中医学院2020级硕士研究生，河北 石家庄 050091)

亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis,SAT)临床上常表现为甲状腺区疼痛、肿大，甚或放射至耳部，且多伴有发热、心动过速等症状[1]。西医治疗症状较轻者常用非甾体抗炎药；重者则予以糖皮质激素治疗，虽大部分重症患者可迅速缓解症状，但仍有少部分患者在减少或者停用糖皮质激素后出现病情反复，糖皮质激素难以正常撤减，即产生激素依赖性[2]，临床治疗较为困难。近年来，中医在治疗SAT方面的优势不断突显，国医大师李佃贵教授立足于中医学传统理论并结合大量临床实践，提出了“浊毒理论”， 并指导治疗临床多种疑难杂症，疗效显著。本研究基于“浊毒理论”，采用化浊解毒方治疗激素依赖性SAT浊毒内蕴证30例，并与常规醋酸泼尼松片治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年5月河北中医学院第一附属医院内分泌科门诊激素依赖性SAT浊毒内蕴证患者60例，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男9例，女21例；年龄25～58岁，平均(41.27±8.92)岁；病程3～6个月，平均(4.33±0.99)个月。对照组30例，男7例，女23例；年龄28～61岁，平均(40.87±9.22)岁；病程2～7个月，平均(4.17±1.26)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断：急性发病，发病前或发病时有发热、咳嗽等症状；甲状腺大，质地偏硬；甲状腺明显触痛或轻微疼痛；红细胞沉降率(ESR)显著增快，常超过50 mm/h；三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)升高，促甲状腺激素(TSH)降低、131碘(131I)摄取率受抑制；甲状腺彩色多普勒超声检查示：亚急性甲状腺炎。以上满足3条以上即可诊断为SAT。临床确诊为SAT，且经正规糖皮质激素治疗6～8周后，在停药或减量时出现病情反复者，即可诊断为激素依赖性SAT[3]。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]及《浊毒证充实中医证候学》[5]辨证为浊毒内蕴证。主症：停用糖皮质激素后发热、颈前肿大或疼痛反复发作，面色晦黯，大便黏腻；次症：消瘦，纳差，呕恶，烦躁，心悸，乏力，头重；舌脉：舌质红或紫红或红绛，苔白腻或黄腻，脉弦滑数或细滑或沉细滑。符合2项及以上主症+2项及以上次症，结合舌脉即可辨证成立。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准者；年龄18～70岁；患者知情同意并自愿签署知情同意书；本研究经申报并通过医院医学伦理委员会批准(审批号：2018-科研-27)。

1.2.3 排除标准 对本研究所用药物过敏者；严重的心脑血管系统疾病或肝、肾功能异常者；孕期或哺乳期妇女；有精神疾患不便纳入临床研究者；正在参加其他临床试验者。

1.2.4 剔除标准 未按规定服药或中途退出者；治疗期间就诊于其他医院，或病情复杂需住院治疗者；治疗期间出现严重不良反应，难以耐受者；失访或未按时复诊者。

1.3 治疗方法

1.3.1 日常调护方案 2组患者均清淡饮食，忌食煎炸、生冷、肥腻食物，忌饮酒、浓茶、咖啡；注意休息，减少不良刺激；保持情绪稳定，提高患者对疾病的认识水平，使其配合治疗，从而减少饮食、环境和情志因素对患者的不良刺激。

1.3.2 对照组 予醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格5 mg/片)5 mg，每日1次口服。1周后停用，观察患者有无发热、甲状腺疼痛等症状，若患者出现体温>38.5 ℃或甲状腺疼痛难以忍受等，复用醋酸泼尼松片5 mg，每日1次口服，继续治疗1周后，再次停用，并观察患者症状，若仍有不适则重复上述方案，直至疗程(4周)结束。

1.3.3 治疗组 在对照组治疗基础上加化浊解毒方。药物组成：夏枯草30 g，白花蛇舌草20 g，郁金12 g，牡丹皮12 g，桃仁10 g，蒲黄(包煎)12 g，醋五灵脂12 g，薏苡仁20 g，陈皮12 g，茯苓15 g，金银花20 g，蒲公英15 g，甘草6 g。上述中药均为广东一方制药有限公司生产的免煎颗粒剂，由河北中医学院第一附属医院中药房调配。日1剂，分早、晚2次饭后冲服，疗程4周。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 中医证候评分 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]，对中医证候主症、次症按其严重程度均分为无、轻、中、重4级，其中主症分别记为0、2、4、6分，次症分别记为0、1、2、3分。参照《浊毒证充实中医证候学》[5]将舌苔、脉象按其严重程度分别记为0、1、2、3分。分别于治疗前后填写中医证候评分表，并记录比较2组中医证候各项评分和总积分。

1.4.2 实验室指标 分别于治疗前后检测2组ESR及甲状腺功能指标TSH、血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)水平。抽取患者空腹肘静脉血，经低速离心机(TD-5G，四川蜀科仪器有限公司)3500 r/min，离心10 min分离血清，-70 ℃冰箱保存待检。采用魏氏法测定ESR水平，检测仪器为全自动血沉压积测试仪(ZC100，北京众驰伟业科技发展有限公司)；采用电化学发光法测定甲状腺功能指标，检测仪器为全自动电化学发光免疫分析仪(Cobas e602，罗氏公司)。正常参考值范围：ESR 0～20 mm/h，TSH 0.27～4.20 μU/mL，FT33.10～6.80 pmol/L，FT412.00～22.00 pmol/L。

1.4.3 停用激素情况 分别于治疗2周及4周时记录2组停用激素的患者例数和总例数，并进行统计学比较。

1.4.4 复发率 所有患者均于停药后1个月随访，观察疾病复发情况。

1.4.5 安全性指标 对比2组患者治疗前后肝、肾功能及血常规指标变化，并记录不良反应发生情况(因发热、甲状腺疼痛、甲状腺大等为停药后正常现象，故不纳入不良反应事件)。

1.5 疗效标准 痊愈：完全停用激素且未见复发，中医证候积分减少≥95%，相关的理化检查指标恢复正常；显效：完全停用激素且未见复发，中医证候积分减少≥70%，<95%，相关的理化检查指标基本正常；有效：完全停用激素且未见复发，中医证候积分减少≥30%，<70%，相关的理化检查指标有所改善；无效：未能停用激素或停用激素后复发，中医证候积分减少<30%，相关的理化检查指标无改善[4]。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率70.00%(21/30)，对照组总有效率20.00%(6/30)，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组高于对照组。见表1。

2.2 2组治疗前后中医证候各项评分及总积分比较 治疗组治疗后中医证候各项评分及总积分均较本组治疗前降低，且停激素后发热、颈前肿大或疼痛反复发作、面色晦黯、大便黏腻、纳差、乏力、头重、舌苔、脉象评分及总积分均低于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后停激素后发热、颈前肿大或疼痛反复发作、面色晦黯、纳差、烦躁、心悸、乏力、舌苔、脉象评分及总积分均较本组治疗前降低，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候各项评分及总积分比较 分，

2.3 2组治疗前后ESR水平及甲状腺功能比较 2组治疗前后ESR水平及甲状腺功能指标均未见明显变化，比较差异均无统计学意义(P>0.05)，均值均在正常值范围内。2组治疗后ESR水平及甲状腺功能指标组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后ESR水平及甲状腺功能比较

2.4 2组治疗2周及4周时停用激素例数及总例数比较 治疗2周及4周时，治疗组停用激素例数及总例数均多于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗2周及4周时停用激素例数及总例数比较 例

2.5 2组停药1个月复发率比较 治疗组23例，停药1个月复发率8.70%(2/23)；对照组11例，停药1个月复发率45.45%(5/11)。2组复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组。

2.6 安全性分析 2组治疗前后血常规、肝肾功能等指标均未见异常。治疗过程中，治疗组1例患者出现轻度胃肠不适，不良反应发生率3.33%(1/30)；对照组8例患者出现激素相关性不良反应，其中胃肠不适4例，失眠2例，体质量增加2例，不良反应发生率26.67%(8/30)。2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组。2组不良反应均较轻，故未做特殊处理，自行缓解。

3 讨论

SAT是较常见的甲状腺疼痛疾病，整个病程约为6～12个月，有些病例反复加重，可持续数月至2年不等[3]。其发病机制目前尚未完全阐明，现代医学认为该病是由病毒感染及变态反应所致，上呼吸道感染通常被认为是SAT的主要环境致病因素[6-7]。临床治疗SAT常以对症治疗为主，以减轻炎症，改善甲状腺功能。醋酸泼尼松为临床治疗SAT的常用药物，具有较强的抗炎作用，还可减少T淋巴细胞表达，抑制免疫反应，但极易在激素撤减过程中及停药后复发[1,8]。SAT反复发作导致患者对激素形成依赖性，长期使用激素不但会引起肥胖、糖代谢异常、骨质疏松、消化道溃疡等副作用，还会导致患者烦躁和焦虑。在西医基础上联合中药治疗SAT，不仅可有效改善患者的症状，降低不良反应，还具有降低复发率的优势[9]。

根据SAT的临床特点，可将其归属于中医学“瘿病”“瘿肿”等范畴[10]。中医历代医家多认为SAT的病机多为外感六淫，气滞血瘀，湿邪阻滞。我们立足于中医学理论并结合临床诊疗分析认为，激素依赖性SAT浊毒内蕴证的病因一是因其平素脾虚或过食寒凉伤脾，加之饮食不节，嗜食肥甘厚味，致使痰湿内停；二是工作压力大，脾虚多思，肝气郁滞，气滞血瘀，体内痰湿、气滞、血瘀久郁不解，郁而化热，热蕴成浊，浊蕴久聚而成浊毒。浊毒既指因各种原因导致的不能及时排出而久积体内的病理产物，又指对人体脏腑经络、气血运行造成损害的一种致病因素[5]。浊毒黏滞，致病广泛，且病程缠绵，若浊毒流注于颈前，则发为瘿病、瘿肿，且病情反复，缠绵难愈；浊毒熏蒸头面，则见面垢晦浊，头重；浊毒在胃，则见纳差、呕恶；浊毒困脾，则见大便黏腻；浊毒伤及五脏，则可见心悸。故化浊解毒为激素依赖性SAT治疗的关键。化浊解毒方方中夏枯草、白花蛇舌草化浊解毒，清热散结，为君药；茯苓、薏苡仁、陈皮渗湿健脾，使湿邪从小便去，以助君药化浊，为臣药；佐以郁金行气解郁，桃仁、蒲黄、醋五灵脂活血化瘀，金银花、蒲公英、牡丹皮清热解毒；甘草调和诸药，为使药。诸药合用，清热、化湿、行气、祛瘀并举，具有病证结合、扶正祛邪、标本兼顾的特点，从而达到化浊解毒，使诸症得愈的目的。现代药理研究显示，夏枯草[11]、茯苓[12]、薏苡仁[13]、桃仁[14]、蒲黄[15]均具有良好的抗炎、调节免疫的功效。白花蛇舌草[16]、蒲公英[17]、牡丹皮[18]均可有效抗炎。郁金、金银花除可抗炎外，对流感病毒、呼吸道合胞病毒等具有明显的抑制作用外，郁金还可缓解慢性疼痛[19-20]。本研究结果显示，治疗组较对照组可显著改善患者停药后发热、颈前肿大或疼痛反复发作、面色晦黯、大便黏腻、纳差、乏力、头重、舌苔、脉象(P<0.05)。

在机体出现急慢性炎症时，ESR水平会随之增高，是诊断SAT的炎症标志物[3]，TSH、FT3、FT4是临床常用的反映甲状腺功能的指标。本研究结果显示，2组治疗前后ESR、TSH、FT3、FT4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，且均值均在正常值范围内，究其原因，可能与患者入组前持续使用激素，使炎症和甲状腺功能得到改善有关。治疗组治疗2周及4周时停用激素的例数及总例数均多于对照组(P<0.05)，因治疗组患者在停用激素后，部分患者虽有轻度发热、颈部不适等症状，但在继续服用中药后，症状得以明显缓解，减少了激素依赖。治疗组总有效率较对照组高(P<0.05)，停药后1个月复发率低(P<0.05)，激素相关性不良反应发生率低(P<0.05)。说明化浊解毒方治疗激素依赖性SAT浊毒内蕴证在改善患者临床症状、降低患者对激素的依赖性方面具有显著效果，且可降低停药后复发率，减少因服用激素引起的副作用。同时，众多研究也表明中医在治疗激素依赖性SAT方面具有良好的疗效。何春华[21]通过中医体质辨证治疗激素依赖性SAT，将其体质分为气虚型、阳虚型、阴虚型、脾虚痰湿型4型，研究发现，该法在降低患者TSH、FT3、FT4、ESR等指标水平，降低复发率方面均有良好的疗效。李宝华等[22]研究发现，口服大柴胡汤在改善激素依赖性SAT患者症状和实验室指标方面均优于口服西药治疗，具有有效率高、复发率低的优势。

综上，化浊解毒方治疗激素依赖性SAT浊毒内蕴证契合病机，疗效显著，复发率低，不良反应少，为临床治疗该病提供了新的思路和方法，值得临床进一步推广。本研究存在的不足之处是研究对象数量相对较少，未能对患者进行更长时间的随访，下一步将增加研究病例数量，扩大样本量，降低误差；并继续随访了解患者的病情以确认长期疗效，条件允许情况下进一步研究化浊解毒方治疗激素依赖性SAT的作用机制。