红花化瘀汤熏洗对气滞血瘀型膝骨关节炎关节清理术术后患者血管相关生成因子的影响※

刘颜华 胡艳昭 崔丽红 刘长利 于国胜

(河北省沧州中西医结合医院骨科，河北 沧州 061003)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是一种常见的慢性退行性骨关节疾病，主要病理特征为膝关节软骨退行性改变和继发性关节骨质增生，临床主要表现为关节疼痛、僵硬或活动障碍[1]。关节镜下关节清理术通过刨削滑膜、修整受损半月板、摘除游离体等操作，能明显减轻关节疼痛症状，改善关节功能。但关节清理术并不能阻断KOA病理进程，且术后易发生膝部肿胀、疼痛现象[2]。KOA属中医学“骨痹”范畴，为本虚标实之证，本为肝肾亏虚，标为瘀血阻滞，手术也会加重瘀血程度。气滞血瘀为KOA主要证型，治当活血化瘀，疏经通络，补肝益肾[3]。红花化瘀汤为我院自拟协定方，由红花、透骨草等9味中药组成，将其用于膝关节术后熏洗治疗能起到开泄腠理、调节气血的作用[4]。相关研究表明，KOA为滑膜炎症浸润性疾病，长期炎症浸润会导致软骨或滑膜中血管增生，抑制血管增生就成为治疗KOA的关键“靶点”[5-6]。前期我们已从血清炎症因子、血液流变学角度分析红花化瘀汤熏蒸(或熏洗)治疗KOA患者的可能作用机制[4,7]，本研究我们采用红花化瘀汤熏洗联合关节清理术治疗气滞血瘀型KOA 58例，并与关节清理术治疗58例对照，观察临床疗效及对血管相关生长因子的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部116例均为2020年10月至2021年9月我院骨科住院治疗的气滞血瘀型KOA患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组58例，男35例，女23例；年龄45～68岁，平均(56.45±7.12)岁；病程4个月～7年，平均(3.45±0.74)年；发病部位：左膝36例，右膝22例；Kellgren/Lawrence(K-L)分级[8]：Ⅱ级38例，Ⅲ级20例；合并疾病：原发性高血压15例，冠心病12例，2型糖尿病10例。对照组58例，男38例，女20例；年龄46～64岁，平均(55.23±7.34)岁；病程3个月～6年，平均(3.26±0.82)年；发病部位：左膝34例，右膝24例；K-L分级：Ⅱ级40例，Ⅲ级18例；合并疾病：原发性高血压12例，冠心病10例，糖尿病8例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[9]KOA诊断标准。

1.2.2 中医辨证标准 参照《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》[10]中KOA气滞血瘀型标准，主症：关节疼痛如刺或胀痛，休息疼痛不减，关节畏寒，屈伸不利；次症：面色晦黯，腰膝痠软，倦怠乏力。舌脉：舌质紫黯或有瘀斑，脉沉涩。

1.2.3 纳入标准 符合KOA西医诊断及气滞血瘀型中医辨证标准；K-L分级Ⅱ～Ⅲ级，均为单膝；有明确的手术指征，且行关节镜下关节清理术者；告知研究事项后，患者或家属均签署知情同意书；本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2.4 排除标准 合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；合并类风湿关节炎、痛风性关节炎者；合并免疫系统疾病、感染性疾病者；患膝及周围皮肤破损者。

1.2.5 剔除、脱落标准 因自身原因中途退出者；治疗过程中出现严重并发症中断试验者；病历资料不全影响疗效评估者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予关节镜下膝关节清理术。完善术前常规准备，患者仰卧位，连续硬膜外麻醉。经膝关节外侧入路置入关节镜，常规检查膝关节，确定病变位置性质和程度。仔细清理漂浮碎片，使用刨削、吸引、切除等方法处理增生骨滑膜和碎片，修整受损半月板，打磨增生骨赘，磨平软骨脱落的骨面，于其表面钻出微孔至少量渗血。使用0.9%氯化钠注射液灌洗关节腔，术毕弹性绷带包扎。术后予镇痛泵镇痛、抗生素预防感染，注射用头孢呋辛钠(齐鲁制药有限公司，国药准字H20065722)1.5 g，加入0.9%氯化钠注射液100 mL，每日2次静脉滴注，连续3 d。术后2 d行股四头肌等长收缩功能锻炼，术后3 d行膝关节屈伸训练，术后7 d拆线。并根据实际情况开展负重锻炼，持续4周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上术后予红花化瘀汤熏洗。药物组成：红花、丹参各15 g，透骨草、伸筋草、桑枝、防风各10 g，莪术、三棱各9 g，花椒6 g。随症加减：畏寒怕冷者加附子10 g、干姜6 g；阴虚发热者加秦艽9 g、黄柏10 g。每日1剂，加入3000 mL水煎煮。患者仰卧或俯卧于MD-99C型电脑熏蒸床(大连麦迪科技开发有限公司)上，暴露患肢置于熏药窗，开机熏蒸，每次20 min，温度控制在39～42 ℃每日2次，每剂药用1 d。水温降至不烫时，用药汁濯洗患膝。连续4周。

1.4 观察指标 比较2组治疗前后中医证候评分、关节功能及血管相关生长因子。

1.4.1 中医证候评分 参照《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》[10]，对中医证候关节疼痛、关节肿胀、关节畏寒、腰膝痠软、倦怠乏力进行评分，按照无、轻、中、重分别记0、1、2、3分，分值越高，病情越严重。

1.4.2 关节功能 采用西安大略和麦克马斯特大学(WOMAC)骨关节炎指数[11]，包括疼痛(5条目)、僵硬(2条目)和活动功能(17条目)3个维度，每个条目采用0～4分5级评分法，总分96分。分值越高，关节功能越差。

1.4.3 血管相关生长因子 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用7600全自动生化分析仪(日本日立公司)检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平，均采用酶联免疫吸附法，试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]，以中医证候、WOMAC骨关节炎指数减分率作为疗效判断标准。临床控制：关节功能基本恢复正常，中医证候及WOMAC骨关节炎指数减分率≥90%；显效：关节功能明显改善，90%>中医证候及WOMAC骨关节炎指数减分率≥70%；有效：关节功能有所改善，70%>中医证候及WOMAC骨关节炎指数减分率≥30%；无效：关节功能无变化甚至变差，中医证候及WOMAC骨关节炎指数减分率<30%。中医证候及WOMAC骨关节炎指数减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。

2 结果

2.1 2组病例情况 治疗期间，治疗组因依从性差自动退出2例，实际完成56例；对照组因依从性差退出3例，因资料缺失剔除1例，实际完成54例。

2.2 2组疗效比较 治疗组总有效率91.07%(51/56)，对照组总有效率75.93%(41/54)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后关节疼痛、关节肿胀、关节畏寒、腰膝痠软评分及总分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.4 2组治疗前后WOMAC骨关节炎指数评分比较 2组治疗后WOMAC骨关节炎指数各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后WOMAC骨关节炎指数评分比较 分，

2.5 2组治疗前后血清VEGF、bFGF、TGF-β1比较 2组治疗后血清VEGF、bFGF水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，血清TGF-β1水平均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后血清VEGF、bFGF水平均低于对照组(P<0.05)，血清TGF-β1水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清VEGF、bFGF、TGF-β1比较

3 讨论

KOA是涉及到关节软骨、滑膜、关节周围支持结构等多个部位的复合性病变，病情复杂，治疗难度较大[13]。对于保守治疗失败者，临床多采用关节镜下关节清理术治疗，能够直观准确地清除关节病变组织，有效缓解关节疼痛，改善关节活动度[14]。但关节清理术并不能阻断KOA的恶性循环，膝关节腔内注射玻璃酸钠也只能暂时性补充内源性透明质酸的不足，无法从根本上逆转KOA的病理进程。且术后关节创伤会诱发不同程度的肿胀、炎性反应，不利于术后早期活动及关节功能恢复[15]。

KOA属中医学“骨痹”“筋痹”“鹤膝风”等范畴。《素问·长刺节论》有云“病在骨，骨重不可举，骨髓痠痛，寒气至，名曰骨痹”“病在筋，筋挛节痛，不可以行，名曰筋痹”。明·王肯堂《证治准绳》有云：“上下腿细，唯膝为大，形如鹤膝。”可见KOA病位在筋骨。年老体衰，肝肾亏虚，则气血不足，筋骨失养，瘀血内阻。劳损外伤，伤及筋骨，则血瘀气滞。风寒湿邪侵袭，则痹阻经脉，气血瘀滞。关节清理术也会损伤筋脉，局部血液离经妄行，瘀积肌肉、腠理而成瘀血。凡此种种，均说明气滞血瘀是KOA关节清理术术后患者重要的病理证候特征，通经活络、活血化瘀等为治疗根本法则[16]。红花化瘀汤方中红花性温，味辛，活血通经，散瘀止痛；透骨草性温，味辛，祛风除湿，活血舒筋；伸筋草性温，味辛，祛风除湿，舒筋活络，三者共为君药，能疏通经络，活血化瘀。丹参性寒，味苦，凉血活血，祛瘀生新；三棱性平，味苦，破血祛瘀，行气止痛；莪术性温，味辛、苦，破血祛瘀，行气止痛；花椒性温，味辛，温中健脾，理气止痛；防风性温，味辛、甘，祛风解表，胜湿止痛，五者共为臣药，在行气止痛的同时，可助君药活血化瘀之功。桑枝性平，味苦，舒经活络，温补肝肾，当为佐药。全方“法随证立，方从法出”，治疗气滞血瘀型KOA关节清理术后符合“理明、法合、方对、药当”的组方法度。诸药合用，共奏舒经活络、活血化瘀之功。现代药理研究表明，红花主要提取物红花黄色素可通过抑制基质金属蛋白酶-13表达、刺激TGF-β1分泌等途径，促进KOA模型大鼠软骨修复[17]；透骨草主要提取物(黄酮、香豆素、萘醌)、伸筋草主要提取物(生物碱、三萜类)可通过激活软骨蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(Akt/mTOR)信号通路的途径，保护KOA模型大鼠受损软骨组织[18]。临床研究也报道，中药(含红花、伸筋草等)离子导入能降低KOA关节清理术后患者血清基质金属蛋白酶-13含量，提高TGF-β含量[19]。此外，中药熏洗是中医外治常用方法，集药疗、热疗、中药离子渗透于一体，借助蒸汽熏蒸和药汁濯洗，能促进局部血液循环，达到开泄腠理、祛邪外出的目的[20]。

前期研究证实，红花化瘀汤熏蒸能够缓解关节镜术后KOA患者肿胀程度，改善膝关节功能[7]。本研究结果显示，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。2组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后关节疼痛、关节肿胀、关节畏寒、腰膝痠软评分及总分均低于对照组(P<0.05)。2组治疗后WOMAC骨关节炎指数各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示红花化瘀汤熏洗能改善气滞血瘀型KOA关节清理术术后患者中医证候，提高膝关节功能，进而提高疗效。

关节软骨结构和功能变化是KOA的重要病理机制，微血管侵入扩张与软骨退变、软骨钙化增厚明显相关。微血管增生由众多血管生成因子共同调节，VEGF、bFGF属于促血管生成因子，可通过高表达刺激骨细胞、软骨细胞、血管内皮细胞活性，诱导滑骨和软骨连接处新生血管形成[21-22]。TGF-β1为一种具有多种生物活性的多肽生长因子，可通过抑制基质金属蛋白酶活性、刺激基质金属蛋白酶抑制因子分泌等途径，参与软骨损伤修复过程[23]。相关研究表明，KOA患者血清或关节液中VEGF、bFGF含量明显升高，TGF-β1含量明显降低，且升高或降低程度与KOA病变程度明显相关[24-25]。降低血清VEGF、bFGF含量，上调血清TGF-β1含量，是保障KOA关节清理术后疗效的关键，也是中医辅助治疗的“靶点”。本研究结果显示，2组治疗后血清VEGF、bFGF水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，血清TGF-β1水平均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后血清VEGF、bFGF水平均低于对照组(P<0.05)，血清TGF-β1水平高于对照组(P<0.05)。与李志红等[26]文献报道相似，说明红花化瘀汤熏洗能够通过调节血清VEGF、bFGF、TGF-β1含量，达到抑制软骨内血管生成的目的。

综上所述，红花化瘀汤熏洗治疗气滞血瘀型KOA关节清理术术后患者疗效确切，可通过降低血清VEGF和bFGF含量、提高血清TGF-β1含量等途径，提高关节镜下关节清理术治疗效果。需要说明的是，本研究血管生长因子指标相对较少，且未对关节液中VEGF、bFGF、TGF-β1进行检测分析，同时红花化瘀汤熏洗如何影响VEGF、bFGF、TGF-β1水平均需要进一步深入探讨。