双龙抗纤胶囊治疗结缔组织病肺纤维化临床研究※

徐 强 钮含春 霍泉金 李晓云

(河北医科大学附属石家庄平安医院风湿病科，河北 石家庄 050021)

结缔组织病(connective tissue disease,CTD)包括类风湿关节炎、系统性硬化症、干燥综合征和系统性红斑狼疮等，常可累及多个系统，如累及呼吸系统，以肺间质病变多见，后期可发展为肺间质纤维化，临床上多表现为进行性呼吸困难或伴有干咳，胸部CT显示双侧中下肺野网格影、斑片影及毛玻璃影等影像学改变，肺功能表现为限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍，病情呈持续性进展，最终可因呼吸衰竭死亡，是造成患者死亡的重要原因之一[1]。目前，国内外尚无良好的治疗方法，西医多采用糖皮质激素、免疫抑制剂为主，因其毒副作用较多，患者依从性差，故寻找安全有效的治疗药物具有重要意义。中医治疗CTD肺纤维化具有独特优势，近年来越来越受到重视[2-3]。根据肺纤维化肺络痹阻的特点，我们从中医学理论出发，深入研究其病因病机，认为CTD肺纤维化的基本病机是“肺肾两虚，痰瘀阻络”，治宜祛瘀化痰，通络解毒，益气养阴，据此研制了双龙抗纤胶囊。临床实践发现，该药能较好地改善CTD肺纤维化患者干咳、气短、喘息等症状，但缺乏系统临床试验证实其确切的临床疗效。2018年10月至2020年3月，我们采用双龙抗纤胶囊治疗CTD肺纤维化肺肾两虚、痰瘀阻络证患者40例，并与安慰剂治疗40例对照，观察临床疗效及对中医证候评分、肺功能和血气指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为我院风湿病科门诊(42例)和住院(38例)治疗的CTD肺纤维化患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，男10例，女30例；年龄49～70岁，平均(57.89±14.15)岁；病程3～35个月，平均(14.66±4.51)个月；干燥综合征相关肺纤维化13例，类风湿关节炎相关肺纤维化11例，系统性硬化症相关肺纤维化16例。对照组40例，男12例，女28例；年龄51～70岁，平均(58.82±13.89)岁；病程3～36个月，平均(14.86±4.36)个月；干燥综合征相关肺纤维化10例，类风湿关节炎相关肺纤维化12例，系统性硬化症相关肺纤维化18例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 入选病例符合干燥综合征、类风湿关节炎、系统性硬化症相应的诊断标准[4-6]，肺纤维化参照非外科肺活检诊断标准[7]。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]和《弥漫性间质性肺疾病的中医证候诊断标准(2012版)》[9]辨证为肺肾两虚、痰瘀阻络证。主症：干咳或咯痰，喘息、气短，活动后加重；次症：胸闷憋痛，自汗，神疲乏力，咳声低弱，少气懒言，口唇爪甲紫绀或黯淡，面色晦黯或青紫。舌脉：舌质淡黯，苔薄白，脉沉细。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄18～70岁，性别不限；③患者本人或其有法律意义的监护人在临床试验前签署知情同意书；④本研究经我院医学伦理委员会批准(批准号：20180166)。

1.2.4 排除标准 ①近3个月应用糖皮质激素及免疫抑制剂者；②妊娠期或哺乳期女性；③合并有心血管、脑血管、肝肾功能异常(异常值高于正常值的2倍以上)等严重疾病，患有其他传染病者；④合并呼吸衰竭及严重肺部感染者；⑤无法合作者，如精神病患者；⑥不能服用中药或对中药成分过敏者；⑦拒绝签署知情同意书者。

1.2.5 脱落、剔除标准 ①主动退出试验；②出现严重躯体疾患及未按规定治疗者；③无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。

1.3 治疗方法 2组均予醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)，初始剂量为0.5 mg/(kg·d)，连续治疗4周，第5周开始减量，每2周减10%，减至0.3 mg/(kg·d)后，每2周减5%，减至10 mg/d维持治疗；乙酰半胱氨酸泡腾片(浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H20057334)0.6 g，每日2次，温水溶解后服用；同时氧疗等常规治疗。

1.3.1 治疗组 予双龙抗纤胶囊(药物组成：地龙、穿山龙、红景天、黄芪、冬虫夏草菌粉、瓜蒌、法半夏、三棱、莪术、桔梗、北沙参、当归，石家庄平安医院制剂室加工生产，冀药制字Z20180002，0.4 g/粒)3粒，每日3次口服。

1.3.2 对照组 予安慰剂(我院制剂室加工生产，批号2018A0002，包装、口感与双龙抗纤胶囊完全一致，0.4 g/粒)3粒，每日3次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗12周。用药期间患有其他疾病可给予相应治疗，服药期间忌辛辣饮食。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 中医证候评分 比较2组治疗前后中医证候评分[8-9]。①主症。干咳：咳嗽不断，无痰或痰少记6分；时有咳嗽，干咳无痰记4分；偶有咳嗽，无痰记2分。气短：安静时即气短，影响工作或生活记6分；动则气促记4分；劳作后气促，不影响日常生活记2分。喘息：喘息不能平卧，不能正常睡眠和工作记6分；喘息频发，夜间可平卧，尚能坚持工作记4分；时有喘息，不影响睡眠或活动记2分。②次症。自汗：皮肤汗出如水渍状记3分；皮肤潮湿记2分；皮肤微潮记1分。乏力：精神萎靡不振记3分；动则即乏记2分；劳则即乏记1分。咳声低弱：咳声明显低弱记3分；咳声弱记2分；咳声低记1分。少气懒言：不欲言语记3分；懒于言语记2分；不喜多言记1分。

1.4.2 肺功能 2组治疗前后采用Master Screen肺功能仪(德国耶格公司)测定患者肺功能，包括肺总量(TLC)占预计值百分比、肺活量(VC)占预计值百分比、肺一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值百分比。

1.4.3 血气分析 2组治疗前后采用GEM4000血气分析仪(美国沃芬公司)测定患者血气指标，包括动脉血氧分压[p(O2)]、血氧饱和度(SaO2)、二氧化碳分压[p(CO2)]。

1.4.4 肺部高分辨率CT(HRCT)评分 2组治疗前后采用GE LightSpeed VCT(美国GE公司)进行肺部扫描，由2名放射科资深医师阅片，如意见不一致，则由第3位资深医师参与评定协商达成一致。采用肺窗的主动脉弓层面、支气管分叉下层面和膈顶层面(膈上2 cm)3个代表性层面，每一层面单独评分。包括以下HRCT特征:单独磨玻璃样病变，磨玻璃样病变和网状结节样病变，单独网状结节样病变和蜂窝样病变。这些病变特征的范围根据它们在每一层肺组织所占面积的百分比来单独定量。0分:无以上改变;1分:<25%;2分:25%～49%;3分:50%～74%;4分:≥75%。3个层面评分相加即得出HRCT总评分[10]。

1.4.5 安全性检测 定期监测心电图、血、尿、粪常规及肝肾功能，并记录不良事件。

1.5 疗效标准 采用尼莫地平法根据治疗前后中医证候评分变化评定疗效，疗效指数=(治疗后评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%。临床控制：临床症状和体征基本消失，疗效指数≥95%；显效：临床症状和体征好转，疗效指数≥70%，<95%；有效：临床症状和体征部分好转，疗效指数≥30%，<70%；无效：临床症状和体征未好转或加重，疗效指数<30%[8]。

2 结果

2.1 病例脱落情况 治疗组脱落2例(其中1例为主动退出试验者，1例拒绝检测无法判断疗效者)，实际完成38例；对照组脱落2例(2例均为主动退出试验者)，实际完成38例。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)，治疗组治疗前后差值均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.3 2组治疗前后TLC、VC、DLCO占预计值百分比比较 2组治疗后TLC、VC、DLCO占预计值百分比均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)，治疗组治疗前后差值均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后TLC、VC、DLCO占预计值百分比比较

2.4 2组治疗前后p(O2)、SaO2、p(CO2)比较 2组治疗后p(O2)、SaO2均较本组治疗前升高(P<0.05)，p(CO2)均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后p(O2)、SaO2均高于对照组(P<0.05)，p(CO2)低于对照组(P<0.05)，治疗组治疗前后差值均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后p(O2)、SaO2、p(CO2)比较

2.5 2组治疗前后HRCT评分比较 2组治疗前后及治疗后组间HRCT评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，2组治疗前后差值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后HRCT评分比较 分，

2.6 2组临床疗效比较 治疗组总有效率84.21%(32/38)，对照组总有效率63.16%(24/38)，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组临床疗效比较 例

2.7 安全性评价 治疗期间，治疗组4例、对照组3例出现轻度烧心、纳差，1～3 d自行恢复正常，未影响治疗。

3 讨论

CTD是一组异质性、免疫介导的、可累及多个器官的炎性疾病，由于支气管、肺血管和肺间质及胸膜含有丰富的结缔组织，因此肺是较易侵犯的脏器之一，肺损害表现多样，其中较为常见的是肺间质病变，早期可以是渗出性病变为主的肺泡炎，随着病情进展，胶原广泛沉积，最终可导致肺间质纤维化，出现肺功能损害，表现为限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍，临床表现为进行性加重的咳嗽、憋闷、气短，晚期可出现缺氧性肺动脉高压和肺心病，重症可出现呼吸衰竭[11]。CTD肺纤维化的发病机制目前不十分明确，现代医学认为可能是免疫紊乱刺激了巨噬细胞和淋巴细胞，从而导致其释放多种炎症介质、细胞因子、蛋白酶和氧自由基等，如转化生长因子β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子α、白细胞介素18、基质金属蛋白酶、内皮素及血管紧张素Ⅱ等，这些物质损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞之间的基底膜，促进成纤维母细胞增生，破坏了肺泡结构、肺泡-毛细血管膜等，使得纤维化逐渐进展，从而导致低氧血症和呼吸衰竭[12]。目前，间质性肺疾病仍是临床中的难治病，尚无特效疗法，临床主要应用糖皮质激素、抗纤维化制剂、免疫抑制剂。本研究中，患者均服用糖皮质激素进行抗炎治疗，同时配合乙酰半胱氨酸止咳化痰，但是这些治疗效果不肯定，且长期服用容易引发严重的不良反应[13-14]。因此，如何治疗CTD患者的肺间质病变，尤其是肺纤维化，控制其发展，是近些年风湿病科医生非常关注的问题。目前，只有少数药物如吡非尼酮、尼达尼布被认为具有抗纤维化的作用[15-16]，但由于其光敏、胃肠道副作用以及高价位使其应用受到限制。

CTD肺纤维化属中医学“肺痿”“肺痹”等范畴，肺纤维化中医病机复杂，在肺纤维化的早、中期，主要病机为痰浊内阻，郁而化热，日久化瘀，瘀血闭阻肺络，肺脉闭阻不通，属肺痹范畴；后期，肺虚不荣，肺叶萎缩，属肺痿范畴。可见肺痹强调邪实，肺痿则是本虚，故而肺纤维化的中医病机存在虚实夹杂情况[17]。其病本为虚，标为肺气闭郁不行，气郁于上焦，渐之可见气滞血瘀、气滞痰阻、痰瘀互结等多种病机演变[18]。 外邪侵入皮肤、筋骨、肌肉等部位，致风湿痹证，同时因肺为娇脏，易受邪气侵害，机体为燥邪所伤，邪气郁肺，宣降功能失常，不能通调水道，津液失于输布，渗灌失常，致络脉不充或瘀血滞络，终致肺脏的气血瘀塞而发生干燥综合征肺纤维化。系统性硬化症患者常表现为皮肤发黑硬化，肺主皮毛，《素问·痹论》曰“皮痹不已，复感外邪，内舍于肺”，肺失宣降，肺气上逆发生咳喘，痰瘀阻滞经络致肺痹。风、寒、湿等外邪或痰浊、瘀血等病理产物入侵肺脏，致肺之主气、司呼吸、通调水道功能失常，且“肺为水上之源”“肺为贮痰之器”，易酿湿贮痰，痰湿日久，易阻碍气血运行，经络痹阻越重，瘀阻于肺络，故在肺气虚损基础上产生痰瘀阻络而发为肺纤维化[19-20]；另“金水相生”“肾为水脏”，肺气亏损，久病及肾，致肾气耗损。故CTD肺纤维化常辨证为肺肾两虚、痰瘀阻络。 据此，我们以祛瘀化痰、通络活血、益气养阴作为治疗大法，研制出双龙抗纤胶囊，方中地龙性寒，味咸，具有止咳平喘、清热解毒、通络、利尿之功，穿山龙性温，味甘、苦，具有止咳化痰、祛风活血之功，此二药共奏止咳化痰平喘、活血通络解毒之功，是为君药。红景天益气润肺，止咳平喘，活血通络，黄芪益气补肺，益卫固表，冬虫夏草补益肺肾，纳气平喘，活血通络,三药共奏益气活血、化痰平喘之功，为臣药。瓜蒌清热化痰，宽胸散结，润肠通便，法半夏秉“开、宣、滑、降”四性，辛能开泄其坚满，滑能降达其逆气，是通中化痰凝之良药，三棱“从血药则治血，从气药则治气，苦能泻，辛能开，擅治一切凝结停滞有形之坚”，配合以理气为主的莪术，兼理气血，为通中逐瘀血之药，三棱、莪术同用，则气血并行，四药相伍共奏理气活血、化痰散结之功，使肺气肃降，便通喘平，为佐药。当归养血和血，桔梗宣肺，二者相伍，引诸药入肺经，北沙参主血积惊气，专补肺气，《神农本草经》言其可“主血积惊气”，徐灵胎赞其为“肺家气分中理血之药,色白体轻,疏通而不燥,润泽而不滞,血阻于肺者,非此不能清也”，李时珍云其“甘淡而寒，其体轻虚，专补肺气”，此方用之，一者收通补二效，二者防上述诸药温燥之弊，为使药。诸药相合，通补并举，以补助通，以通益补，符合“虚者补之，劳者温之，结者散之，留者攻之”之经义及叶天士“络病，以缓通为治法”之要领。现代药理研究表明，地龙、穿山龙总皂苷可通过与靶蛋白 TGF-β1结合从而抑制α-平滑肌肌动蛋白的表达来延缓肺纤维化进程[21-22]；红景天、黄芪、冬虫夏草菌丝体均可通过不同机制对肺纤维化起到改善作用[23-25]；瓜蒌薤白汤能明显提高肺纤维化大鼠肺组织及血清中超氧化物歧化酶的活性，抑制肺组织中TGF-β1，从而减轻肺纤维化[26]；破血化瘀药三棱、莪术能调节细胞因子，降低羟脯氨酸含量，有效抑制博来霉素引起的大鼠肺纤维化[27]；半夏对间质性肺病大鼠具有一定的治疗作用,其机制可能与减少炎性反应,改善大鼠气道功能,纠正其氧化—抗氧化失衡,一定程度上改善间质性肺病大鼠的血管新生等有关[28]；桔梗能改善肺纤维化小鼠的肺部炎症及胶原沉积，提示桔梗可能通过调控磷脂酰肌醇激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶通路相关蛋白表达影响细胞衰老治疗肺纤维化[29]；北沙参可明显降低肺纤维化大鼠血清中血清纤维连接素、血清层粘连蛋白含量，表明沙参对肺纤维化有治疗作用[30]；当归黄芪醇提物和水提物均能减慢实验性大鼠肺间质纤维化的进程，对早期肺间质纤维化具有一定的治疗作用[31]。

本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。2组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)，治疗组治疗前后差值均高于对照组(P<0.05)。表明双龙抗纤胶囊可明显改善患者干咳、气短、喘息等症状，进而提高疗效。 肺间质纤维化的主要病理生理学变化为气体交换异常和肺容积降低，肺功能表现为限制性通气功能障碍，TLC、VC、DLCO下降[32]。因人体肺功能受到年龄、性别、身高、体质量、人种、体育锻炼、营养状况、地区、地势、环境和气候等多种因素影响，常根据各指标实测值占预计值百分比进行判断以减少误差[32-33]。本研究结果显示，2组治疗后TLC、VC、DLCO占预计值百分比均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)，治疗组治疗前后差值均高于对照组(P<0.05)。提示双龙抗纤胶囊可明显改善患者肺功能障碍。

血气指标在医学上常用于判断患者机体是否存在缺氧和缺氧程度。本研究结果显示，2组治疗后p(O2)、SaO2均较本组治疗前升高(P<0.05)，p(CO2)均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后p(O2)、SaO2均高于对照组(P<0.05)，p(CO2)低于对照组(P<0.05)，治疗组治疗前后差值均高于对照组(P<0.05)。提示双龙抗纤胶囊可明显改善患者肺功能状态，从而改善其缺氧状态。

HRCT被公认为肺纤维化判断的重要指标，本研究结果显示，2组治疗前后组内、组间HRCT评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。究其原因可能与观察时间短、影像学改善滞后等原因有关。

综上所述，双龙抗纤胶囊治疗CTD肺纤维化有一定的临床疗效，能改善患者肺功能、血气分析指标，安全性较好。但本试验为单中心临床研究，病例数较少，且疗程较短，有待进一步开展多中心研究并观察、评价其长期疗效。