西那卡塞联合骨化三醇治疗血液透析继发性甲旁亢的疗效观察

李 俊，沈 颖，谢 瑜，杨德兴，杜 君，刘进进

(1.云南省第一人民医院 昆明理工大学附属医院 a.肾内科，b.急诊内科，云南 昆明 650000；2.重庆市荣昌区中医院 肾病科，重庆 402406；3.昆明理工大学医学院 临床医学部，云南 昆明 650000)

近年来，随着肾脏替代治疗的迅猛发展，维持血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的生存周期明显的延长，但血液透析的各种并发症仍然在严重影响着患者的生存质量及预后，其中由于矿物质及骨代谢异常所造成的继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是MHD患者最为常见的并发症之一[1]。SHPT以多系统受损为主要临床表现，可导致钙、磷代谢和骨代谢异常，而由SHPT所导致的转移性钙化更是与心血管事件的发生率、死亡率密切相关，成为影响MHD患者预后的重要因素[2]。目前临床上SHPT的治疗方法包括饮食控制限制磷摄入、药物治疗及外科手术治疗。本文就西那卡塞联合骨化三醇治疗MHD合并SHPT的疗效进行观察与研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2018年9月本院收治的MHD合并SHPT患者58例，其中男性33例，女性25例，平均年龄(53.31±12.11)岁，透析龄2.5～14.4年，平均透析龄(7.39±2.37)年，每位患者每周透析次数2～3次，所有患者饮食控制限制磷摄入，保证透析充分性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者知情同意。

1.2 用药方案

所有患者口服西那卡塞，初始剂量25 mg/d，每3～4周复查全段甲状旁腺素(whole parathyroid hormone，iPTH)、血钙、血磷值，根据结果调整剂量，调整剂量范围为增加或减量12.5～25.0 mg/d，最大用药量不超过75 mg/d，同时口服骨化三醇0.25 μg/d，根据结果调整剂量，调整范围为维持0.25 μg/d或停药，治疗12月。

1.3 观察指标

比较患者治疗前、治疗后1、3、6、9、12个月血钙(参考值范围2.11～2.52 mmol/L)、血磷(参考值范围0.81～1.45 mmol/L)、钙磷乘积、碱性磷酸酶(参考值范围40～135 U/L)、iPTH、甲状旁腺大小变化(对于超过2个以上结节增生的甲状旁腺，分别测量取其平均值)，并将iPTH以1000 pg/mL为基值分为2组，iPTH<1000 pg/mL组及iPTH≥1000 pg/mL组，比较2组治疗效果，iPTH目标值为<300 pg/mL，血钙、血磷的目标值为降至参考值范围，甲状旁腺大小的目标值为体积<1.00 cm3。所有血液标本采集均为透析当日清晨空腹血液，血清钙、磷均采用全自动分析仪检测，iPTH测定采用放免分析法；甲状旁腺通过高分辨彩色多普勒超声测量长度、宽度、厚度计算体积。

1.4 统计学处理

2 结果

治疗结果见表1～表5。

表1 治疗前后患者观察指标变化

表2 治疗前后患者甲状旁腺大小变化

表3 iPTH<1000 pg/mL组及iPTH≥1000 pg/mL组治疗前情况比较

表4 iPTH<1000 pg/mL组治疗前后观察指标达标例数比较(达标例数/总例数)

表5 iPTH≥1000 pg/mL组治疗前后观察指标达标例数比较(达标例数/总例数)

3 讨论

SHPT是MHD患者最为常见的并发症之一，过高的iPTH可引起骨矿物质代谢紊乱，并且是MHD患者易并发心血管事件致死亡的独立危险因素[3，4]。目前，SHPT的治疗主要包括饮食控制、药物治疗及外科手术治疗。传统的SHPT治疗药物为各种活性维生素D，其中以骨化三醇尤为常用，骨化三醇可以降低iPTH，但亦有可能升高血钙和血磷水平[5]。西那卡塞作为一种新型拟钙剂，其在降低iPTH的同时也能降低血钙和血磷水平。西那卡塞的作用机理是变构激活甲状旁腺细胞表面上的钙敏感受体(Calcium sensing receptor，CaSR)，增加CaSR对血清钙离子的敏感性，降低CaSR活化的阈值并增强信号传导，减少iPTH分泌。

本研究结果显示，在西那卡塞联合骨化三醇治疗SHPT 1月后患者血钙、血磷、iPTH、钙磷乘积、碱性磷酸酶水平较治疗前均有不同程度下降，差异具有显著统计学意义(P<0.001)，治疗半年后患者血钙水平趋于稳定，而血磷、钙磷乘积、iPTH水平、碱性磷酸酶随治疗时间的增加下降趋势尤为明显，其中以iPTH下降水平最为显著，说明西那卡塞联合骨化三醇在治疗患者高iPTH、稳定血钙、血磷上疗效可靠。本研究发现，iPTH<1000 pg/mL组患者在治疗前血钙、血磷、碱性磷酸酶达标病例数明显高于iPTH≥1000 pg/mL组，此外 iPTH<1000 pg/mL组所有患者血钙在治疗1月后即达目标值，血磷、碱性磷酸酶治疗3月后达目标值，甲状旁腺体积治疗6月后达目标值，iPTH治疗9月后达目标值。而iPTH≥1000 pg/mL组除血钙在治疗3月后所有患者能达目标值外，部分患者血磷、碱性磷酸酶、iPTH、甲状旁腺体积均未能在治疗12月后完全达目标值，提示iPTH水平越高，西那卡塞联合骨化三醇治疗达目标值的比例越低。国外学者研究亦发现[6]，患者iPTH水平>800 pg/mL，80%患者西那卡塞治疗达目标值(iPTH为100～300 pg/mL)所需时间为24个月，明显高于iPTH在300～500 pg/mL水平达相同目标所需的6个月，此外部分患者仍无法达到治疗目标，这与本研究结果相似，提示患者基础iPTH水平高低可能与疾病严重程度有相关性，临床上SHPT患者早期治疗获益更为明显。

SHPT病变发展到后期，各种活性维生素D类药物常常难以控制患者的高钙血症和/或高磷血症，即成为难治性SHPT，最终不得不采取甲状旁腺切除术治疗[7]。目前临床上甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)多采用甲状旁腺全切除术或次全切除术，但临床中由于MHD患者手术风险大，诸多并发症亦不容忽视，加之PTX手术技术要求高，故目前并不容易推广。

本研究结果显示，西那卡塞联合骨化三醇治疗SHPT 1月后患者甲状旁腺长、宽、厚即开始发生变化，治疗3月后患者甲状旁腺体积明显小于治疗前，差异具有显著统计学意义(P<0.001)。iPTH<1000 pg/mL组患者在治疗6月后甲状旁腺体积均可<1.00cm3，而iPTH≥1000 pg/mL组患者在治疗9月后，超过90%患者甲状旁腺体积可<1.00 cm3，西那卡塞缩小甲状旁腺体积的机制，目前认为可能是合成iPTH减少导致细胞体积缩小，加之促进细胞凋亡导致甲状旁腺细胞数量减少[8]。国外Addasi等[9]研究亦发现，SHPT患者经过西那卡塞联合治疗超过12个月后，增生的甲状旁腺超声显示从具有丰富的细胞性增生的低回声转变为增加了静止的脂肪细胞数量的高回声，部分腺体体积缩小并接近正常甲状旁腺，提示西那卡塞联合骨化三醇治疗能有效缩小SHPT患者增生的甲状旁腺。因此被喻为“药物性甲状旁腺切除”术，自2008年西那卡塞首次在日本上市后，PTX手术率大幅下降，此外在一项对MHD患者的回顾性研究显示，由于PTX的不完全切除或自体移植患者PTH仍持续分泌，SHPT依旧存在，影响患者的生存率及预后[10，11]。

虽然西那卡塞的上市避免了很多患者PTX的风险，但从目前临床治疗效果研究显示，对于药物治疗无效的SHPT，尤其是已合并甲状旁腺腺瘤形成的患者，PTX仍是公认的最有效的治疗方式；尤其是在控制iPTH和碱性磷酸酶水平这两方面差异尤为明显[12]；而在治疗费用方面，PTX在治疗疗效的费用方面要优于长期使用西那卡塞患者[13]；而Zitt等[14]研究则显示，西那卡塞更适合应用于PTX术后的持续性SHPT和 SHPT 复发时，可避免二次手术。

同样本研究结果亦显示，部分患者在治疗12月后iPTH水平并未能达目标值，增生的甲状旁腺体积治疗前后变化不大，分析原因发现，这类患者多来自我省基层医院，当地血液透析管理医师对SHPT认知及治疗意识参差不齐，加之治疗药品的缺乏，患者往往病情较重才转诊我院开始治疗，且多为难治性SHPT，后期治疗多需PTX，这也再次提醒临床医师，对于SHPT患者早期治疗尤为重要，目前多数专家已主张在iPTH<500 pg/mL开始治疗价值更大。

在药物不良反应的观察上，本研究西那卡塞的不良反应仅见个别病例出现轻微呕吐症状，予对症治疗后症状消失，未见严重不良反应，提示西那卡塞临床安全性高。

但本研究同样存在一定的局限性，比如样本量少，观察周期不长无法对患者远期疗效及预后等方面进行总体评价，并且对本研究中药物无效时采取PTX治疗的患者未进行的追踪研究等，有待在今后的研究中能通过扩大样本量，增加临床指标观察等进一步补充完善。

综上所述，SHPT是MHD患者的常见并发症，西那卡塞联合活性维生素D治疗SHPT临床疗效好、安全性高，不仅能降低患者iPTH水平，也能维持血清钙、磷平衡，缩小增生的甲状旁腺体积，避免患者手术风险，早期治疗效果尤为明显，值得临床推广应用，对改善MHD患者的预后有重要帮助，而对于药物治疗无效的SHPT，PTX仍是推荐的治疗方式。