cT1N0M0肺腺癌肺段间淋巴结转移及临床特点分析

孙广浩， 许 顺

全球肺癌的发病率和病死率呈逐步上升趋势[1-2]。自1995年起，肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术已成为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的标准手术治疗方法[3]。近年来，随着临床上越来越多的早期肺癌患者被发现，患者的亚肺叶切除，尤其是解剖性肺段切除具有比标准肺癌根治术更多的优点[4-5]。日本学者的研究(JCOG0802/0804)发现对于肿瘤直径≤2 cm的周围型肺结节，肺段切除术所获得的治疗效果并不亚于肺叶切除术，甚至在一些方面(如切除范围更小、保留更多健康肺组织和肺功能)更优于肺叶切除术[6-7]。然而对于该项研究的结论，许多学者在多个方面仍存在诸多质疑。所以对于早期NSCLC的手术治疗方式以及适合肺段切除的选择仍是热点。淋巴结转移是肺癌转移的主要途径之一，淋巴结的受累情况是影响肺癌分期和预后的重要因素。在肺段切除术之前，必须确保肿瘤所在肺段以外的淋巴结没有转移。但是，目前对于段内淋巴结(adjacent segmental lymph nodes，aLSN)和段外淋巴结(isolated segmental lymph nodes，iLSN)没有明确的定义。此外，由于技术困难和副损伤，术中无法检测到iLSN。因此，当iLSN发生转移的风险很高时，肺段切除术是不可行的[8]。然而，在患有早期孤立肺腺癌的患者中，iLSN的转移风险较低，解剖性肺段切除术可能是一个不错的选择。因此，淋巴结转移的评估对于最优的手术方案的选择以及术后患者的长期获益具有重要意义。本研究旨在阐明早期肺腺癌向节段间淋巴结(segmental lymph nodes，LSN)转移的规律，进而确定LSN转移的发生与患者临床特征[包括血清肿瘤标志物、影像学特征、最大标准摄取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)、病理亚型]的关系。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集中国医科大学附属第一医院胸外科2014年1月至2020年4月诊断为cT1N0M0NSCLC患者235例。所有患者接受CT及正电子发射断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)扫描并确定临床分期。均接受标准肺叶切除及纵隔淋巴结廓清术。235例患者中，有23例因冰冻病理证实为非腺癌，10例由于病变位于右中叶，2例因有其他恶性肿瘤病史而被排除在外。最终共纳200例患者进行分析。

1.2手术方法及淋巴结分选 所有入组患者接受了胸腔镜切除手术，并解剖了相应的淋巴结(右侧包括了第2R，3、4R，7、8、9、10、11和12组；左侧包括了第4L，5、6、7、8、9、10、11和12组)。切除肺叶后，由指定医师解剖标本(沿支气管树的方向解剖浅表肺组织，以显示细支气管之间的淋巴结)，根据其解剖位置的差异，将LSN分为aLSN(靠近受累节段支气管)和iLSN(远离受累节段支气管)[9]。见图1。切除的标本和LSN送病理科进行病理检查。最后获得了病灶具体的病理类型及每组淋巴结的转移状态，包括aLSN和iLSN。

图1 肿瘤与aLSN、iLSN之间的关系图

2 结果

2.1临床和病理特征 200例入组患者的基线资料，包括性别、年龄、肿瘤大小、术前血清肿瘤标志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白21-1(Cyfra 21-1)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)]水平、SUVmax以及结节类型见表1。根据最新的肺腺癌分类标准[10]，200例患者的具体病理亚型见表2。

2.2邻近和孤立节段淋巴结转移的分析结果 200例患者中，有47例发生了N1淋巴结转移和iLSN转移。其中42例发生N1淋巴结转移，9例同时发生了iLSN转移。另5例为iLSN转移，经病理检查均证实为以微乳头成分为主的浸润性腺癌，其中4例肿瘤最大径>2 cm、SUVmax≥2.5。单因素分析结果显示，无iLSN转移组与有iLSN转移组在肿瘤最大径、SUVmax、CEA、结节类型、病理亚型和N1淋巴结转移方面比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。多因素回归分析结果显示，肿瘤最大径为2.1～3.0 cm，SUVmax≥2.5，CEA>4.5 ng/ml，结节类型为非纯磨玻璃结节和N1淋巴结转移是发生iLSN转移的独立危险因素(P<0.05)，而病理亚型AIS/MIA/LPA则是iLSN转移的独立保护因素(P<0.05)。见表4。

表1 200例患者的基线资料

表2 200例患者的病理分类结果

表3 200例iLSN转移的单因素分析结果

表4 200例iLSN转移的多因素logistic分析结果

3 讨论

3.11995年，由Ginsberg和Rubinstein[3]进行了一项随机对照试验，比较了肺叶切除术和亚肺叶切除术对NSCLC患者术后效果的差别。自此，肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术便成为治疗NSCLC的标准手术方法。但限于当时的条件与技术，某些纳入研究的患者其肿瘤最大径大多超过1 cm甚至2 cm，且为实性结节。约有1/3的患者接受了不是基于解剖结构的肺叶部分切除术。同时，没有常规的CT扫描[11]，所得结论也有很多局限性。随着薄层CT的普及，许多磨玻璃结节，甚至是亚厘米的磨玻璃结节在常规体检时被发现，尤其是肺癌的疾病谱已经发生了转变，所以当时的研究结论在今天可能已不能完全适用。近20年的研究表明，对于肿瘤直径≤2 cm的孤立性肺腺癌患者，对除大细胞癌以外的NSCLC患者进行肺段切除术可以得到相似的局部复发和术后长期生存率[12]，同时解剖性肺段切除术更具有以下优点：术后胸腔引流更少、导管插入时间更短、健康肺组织的保存更多。在第101届美国胸外科协会(American Association for Thoracic Surgery，AATS)年会公布的历时12年的JCOG0802研究证实了肺段切除在总生存期及肺功能方面显著优于肺叶切除，对于最大径不超过2 cm的周边型实性结节，肺段切除是一个不亚于肺叶切除的选择[7]。但对此结论也尚有争议，如研究中肺功能的测得值可能并不能代表患者实际的肺功能状态，是否将血气分析加入该方面研究或者采用术后生活质量评分代替肺功能指标；术中冰冻病理的评估是否有意义；对于病理成分，有无高危亚型以及是否应进行亚组分析等方面仍需要进一步完善。即使该研究得出对于最大径不超过2 cm的周围型肺结节的患者，肺段切除术效果可比肩于肺叶切除术这一结论，仍无法完全撼动肺叶切除术金标准的绝对地位，对于肺段切除术的适应条件的探索仍然是一个热门且重要的课题。

3.2肺部淋巴引流通常是从内到外，从近到远，从肺内叶到肺门到纵隔淋巴结[13]。因此，由于第12、13和14组淋巴结位于病变附近，尤其是第13、14组淋巴结可能与病变位于同一节段，它们可能首先被肿瘤细胞侵袭。本研究中，N1淋巴结或者iLSN淋巴结转移的发生率为23.5%(47/200)。在对LSN进行分类后，只有7%(14/200)的患者发生了iLSN转移。迄今为止，尚未有研究发现LSN转移的确切规律。在进行肺段切除术之前，必须确保与病变以外肺段的淋巴结无转移。因此，本研究旨在确定iLSN转移的独立风险因素，以识别不适合肺段切除术的患者，并使患者能够接受适当的治疗。

3.3研究表明，血清肿瘤标志物可能是早期肺腺癌的独立危险因素[14]。本研究分析了多种肿瘤标志物与淋巴结转移之间的关系。在单变量分析中，CEA与iLSN转移有显著相关性，而Cyfra 21-1和NSE与iLSN转移关联性不显著。在多因素logistic回归分析中，血清CEA>4.5 ng/ml被确定为早期肺腺癌发生iLSN转移的独立危险因素。上述结果提示，对于血清CEA水平≤4.5 ng/ml的患者可能适合接受肺段切除术。Cyfra 21-1和NSE尚未被确定为危险因素，可能是因为Cyfra 21-1和NSE的升高主要分别由鳞状细胞癌和小细胞肺癌引起[15]。但是，这项研究观察到与无iLSN转移的患者相比，发生iLSN转移患者的Cyfra 21-1和NSE水平也具有升高的趋势，其关联有待更大样本量的研究加以验证。

3.4磨玻璃结节的大小可以用来预测肿瘤的浸润程度[16]。最新版的《美国国家癌症中心网络指南》指出，最大直径<2 cm的肿瘤是肺段切除术的适应证。同样，Matsumura等[17]研究的结果表明，在NSCLC的最大外周直径<2 cm的患者中，切除范围包括相应的肺段、肺门和纵隔淋巴结，而iLSN无需检测。本研究中最大径为2.1～3.0 cm肿瘤中iLSN转移的概率是最大径为0～1.0 cm肿瘤的30.224倍。这进一步证明最大直径<2 cm的肿瘤可能是肺段切除术的指征，肿瘤越小，肺段切除术越安全。

3.5SUVmax是半定量指标，通常用于判断肿瘤的性质。它是指局部组织中显像剂活性与全身中显像剂活性之比，可以在一定程度上反映细胞的活性。研究表明，肺腺癌的18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的摄取与肺门和纵隔淋巴结转移有关，淋巴结转移率随着肿瘤SUVmax的增加而增加[18]。因此，它也可能与LSN的转移有关。正常肺组织的SUVmax为2，而当SUVmax超过2.5时可认为是恶性肿瘤。但是，在实际临床工作中，某些肿瘤的SUVmax在2～2.5之间，甚至<2，术后病理却是早期腺癌。因此，参照相关研究[19]，本研究使用2.5作为截断值。结果显示，SUVmax≥2.5的患者发生iLSN转移的风险是SUVmax<2.5的患者的9.116倍。因此，SUVmax越低，转移的可能性越低。

3.6除血液检查结果外，影像学检查结果是术前检查数据的重要组成部分。肺腺癌在孤立性肺结节中占很大比例。根据实性成分的比例，本研究将这些肿瘤分为纯磨玻璃结节、部分实性结节和实性结节。根据最新的肺腺癌分类标准，肺腺癌可分为不同的亚型。根据浸润强度，肺腺癌可分为两类：弱(A)和强(B)。A类包括AIS、MIA和LPA，尽管它们之间存在遗传差异，但就生物学行为而言，可以将它们归为两类中较弱的一类[20]，如果病变完全清除，患者的无病生存率将接近100%[21]，这进一步证明具有最大肺组织保留的节段切除术更适合于A类腺癌患者。B类比A类更具侵入性，因此不适合肺段切除术[22]，这与我们的研究结果一致。在纯磨玻璃结节或病理结果证实为AIS/MIA/LPA的患者中，iLSN的转移可能性更低，更适合于肺段切除术。

3.7本研究发现42例N1淋巴结转移病例中有9例发生了iLSN转移。经过进一步的统计分析，N1淋巴结转移是iLSN转移的独立危险因素。因此，如果术中N1淋巴结冰冻切片呈阳性，则应行肺叶切除术。

综上所述，对于CEA≤4.5 ng/ml、SUVmax<2.5且直径不超过1 cm的纯磨玻璃结节，其冰冻病理证实为AIS/MIA/LPA的患者，其发生iLSN转移可能性较小，因此可能适合于肺段切除术。本研究因样本量较小存在一定局限性，需要更多的多中心、大样本的研究来进一步确认。