残余胆固醇对冠状动脉支架再狭窄影响的临床研究

林玉平 魏芹 徐卫峰 岑泽民 陈治奎 楼钶楠 周军波

冠心病具有很高的发病率和死亡率，2019 年全球疾病负担研究指出，心血管疾病是全球非传染性疾病导致死亡的主要原因[1-2]。目前，除了药物治疗外，经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗是冠心病的主要治疗方式[3]。PCI治疗虽然明显降低了冠心病的死亡率，但术后冠状动脉支架再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生也是一直困扰临床的问题[4]。多项大规模临床试验证实，即使在药物洗脱支架时代，PCI 术后ISR 的发生率仍有3%～20%[5]。

脂质异常在冠心病和PCI 术后再狭窄的发病机制中起着核心作用[6]。REDUCE-IT 试验发现甘油三酯降低20%可使动脉粥样硬化性心血管事件减少25%，其中大约一半的风险降低归结于残余胆固醇（remnant cholesterol，Remnant-C）的减少[7-8]。近年来，越来越多的证据表明，Remnant-C 是心血管事件和全因死亡的一个重要危险因素[9-12]。Remnant-C 是富含甘油三酯脂蛋白的胆固醇，在空腹状态下，由极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）和中密度脂蛋白胆固醇（intermediate density lipoproteincholesterol，IDL-C）组成；在非空腹状态下，由这两种脂蛋白与乳糜微粒残体共同组成[13-14]。因此，本研究通过回顾性分析PCI 术后患者行冠状动脉造影检查的临床资料，探讨Remnant-C 对冠状动脉ISR 的影响，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2015 年6 月至2021 年12月在宁波市医疗中心李惠利医院心内科收治的冠心病行PCI 治疗的患者1 980 例，PCI 术后1 年复查造影或期间出现严重胸闷、胸痛症状因药物无法缓解而提前复查冠状动脉造影，根据ISR 的诊断标准采用简单随机抽样法选取再狭窄组患者100 例，同时选取同期行PCI 术复查冠脉造影的未狭窄组患者100 例。ISR 的诊断标准：PCI 术后冠状动脉造影提示支架内或支架边缘5 mm 内管腔狭窄≥50%[15]。出现临床症状的ISR 定义为冠状动脉造影发现管腔直径狭窄≥50%，且具有下列症状之一：（1）再次出现心绞痛症状，且考虑与靶血管病变相关；（2）静息或运动状态下心电图出现心肌缺血改变，且考虑与靶血管病变有关；（3）血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）发现靶血管段最小管腔面积＜4 mm2或压力导丝检查发现靶血管血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）＜0.80[16]。排除标准：（1）PCI 术后冠状动脉造影提示支架内或支架边缘5 mm 内管腔狭窄＜50%；（2）非PCI 术后或已行冠状动脉搭桥术的患者；（3）恶性肿瘤、自身免疫性疾病、严重肝肾功能障碍、心肌病、先天性心脏病和（或）心脏瓣膜病患者。本研究经医院医学伦理委员会批准（审批文号：KY2022PJ011），患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 患者一般资料收集 收集患者的临床资料，如年龄、性别、身高、体重、吸烟史、合并症、实验室指标及服药情况等。血常规和生化指标收集：患者入院后第2 天清晨空腹采集静脉血，检测血常规、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a[lipoprotein（a），Lp（a）]、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）及糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）等。Remnant-C根据通用计算公式[17-18]，Remnant-C=TC-（HDL-C+LDL-C），计算两组患者的Remnant-C 值。

1.2.2 冠状动脉造影 在心脏导管室选择Seldinger技术配合Judkins 方法对PCI 术后患者进行左（右）冠状动脉造影，并且常规对患者的7 个体位序列进行摄影。分析两组患者冠状动脉造影结果，记录病变血管支数、病变靶血管，根据血管整体情况通过软件计算出SYNTAX 评分。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验；非正态分布的计量资料以中位数M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。多因素分析采用logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床资料比较 再狭窄组TC、LDL-C、LP（a）、ApoB、Remnant-C 及HbA1C较未狭窄组高，差异均有统计学意义（均P＜0.01），余指标差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。

表1 两组患者的临床资料比较

2.2 两组患者冠状动脉造影指标比较 再狭窄组靶血管病变部位左回旋支多于未狭窄组，SYNTAX评分高于未狭窄组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），余指标差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表2。

表2 两组患者冠状动脉造影指标比较

2.3 冠状动脉ISR 的危险因素分析 将两组临床资料中有统计学意义的指标纳入logistic 回归分析，结果显示Remnant-C 和LP（a）是冠状动脉ISR 的危险因素（均P＜0.05），见表3。

表3 冠状动脉ISR 的logistic 回归分析

3 讨论

长期以来，冠心病是心血管疾病中发病率和死亡率最高的疾病，对其的治疗除了改善生活方式和药物治疗外，PCI 治疗占有重要的地位。尽管PCI 技术得到飞速发展，支架由以往的裸支架到目前的药物涂层支架和生物可吸收支架，但是冠状动脉ISR的问题仍未得到解决[19]。

众所周知，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素[20-21]。近几十年来，降低血浆LDL-C 水平被认为是预防和治疗冠心病的重要方法[22-23]。然而，尽管使用他汀类药物、依折麦布和（或）PCSK9 抑制剂可使LDL-C 水平降至0.3～0.4 g/L，但心血管疾病的风险仍然存在[24]。然而，几项Meta 分析表明，一部分患者即使在强化药物治疗使LDL-C水平达到治疗目标，冠心病剩余风险仍然很高[25]。此外，目前的血脂异常指南建议将非HDL-C 作为降脂治疗的主要目标，除LDL-C 外，还包括中密度脂蛋白胆固醇（intermediate density lipoprotein-cholesterol，ILDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（very low-density lipoprotein-cholesterol，VLDL-C）和LPa等，而ILDL-C 和VLDL-C 是空腹状态下Remnant-C 的主要成分[26]。另外，一项跟踪糖尿病患者冠状动脉事件的前瞻性研究表明，Remnant-C 是冠心病最重要的独立危险因素，可以预测冠状动脉事件[27]。相关研究提示，Remnant-C 是冠心病和PCI 术后心血管病事件发生的重要危险因素[28-29]。等[30]研究发现，在具有高心血管风险的超重或肥胖受试者中，甘油三酯和Remnant-C 水平是独立于其他危险因素与心血管事件结局呈正相关。Balling 等[31]研究发现，Remnant-C 中的VLDL-C 与急性心肌梗死的发生呈正相关，独立于其他危险因素。本研究通过收集近年来在本院行冠状动脉造影的PCI 术后患者的临床资料，将再狭窄组和未狭窄组之间有统计学意义的变量纳入logistic 回归分析，发现Remnant-C是冠状动脉ISR 的危险因素，因此，为了降低PCI 术后ISR 的发生，对风险较高的患者应接受常规随访和强化药物治疗。

总之，在今后的研究中应更好地了解Remnant-C与冠心病的关系，为冠心病在传统治疗模式的基础上提供新的关注点，避免PCI 术后冠状动脉ISR 及其他心血管事件的发生[32]。另外，间接计算Remnant-C 是一种经济、廉价的方法，可为临床管理提供有价值的数据，值得临床推广应用。当然，本研究依然存在一定的局限性，比如纳入的病例数量不够多，缺乏多中心的病例资料进行回顾分析，未进行前瞻性的病例对照研究等。未来将进行多中心前瞻性病例对照研究，为临床上治疗冠心病提供理论支持。