肺炎支原体肺炎的研究进展

蔡玲利 钟森

肺炎是影响全球儿童健康的一个公众问题，随着肺炎相关疫苗的应用，肺炎的常见病原谱正在发生变化，肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)已成为社区获得性肺炎的最常见病原之一，占社区获得性肺炎的10%～40%，在部分封闭人群中可高达70%。在Gao等[1]的报道中，近年来，我国北方地区MP感染的发病率在不断增加，大约每2～3年有1次流行，流行季节多在秋冬季。在胡塔等[2]的研究中，我国南方地区MP感染率也较高，流行季节多在秋冬季，春季的发病率较低,且年长儿MP感染率较小年龄儿童高。在MP感染流行的季节，耐药肺炎支原体肺炎(macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MRMPP)、重症肺炎支原体肺炎(severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP)以及难治性肺炎支原体肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)的发生率明显上升，且部分SMPP及RMPP患儿可合并有严重的肺内外并发症，如呼吸衰竭、心功能不全、头晕、昏迷、意识障碍等，导致临床治疗难度增加，部分SMPP及RMPP患儿可合并有闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)、支气管扩张等远期并发症，严重影响了儿童的健康及生存质量。本文总结了肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)的诊断、发病机制、并发症和治疗，以及MRMPP、SMPP、RMPP的发病的高危因素，希望对临床医师早期发现、及时治疗有一定的帮助。

1 MPP的诊断

MPP的诊断需要结合临床表现、体征、肺部影像学及病原学检查结果[3,4]：(1)患儿常出现咳嗽、发热、喘息、头痛、胸痛等症状，在Medio等[5]的研究中，肺炎患儿头痛和喘息与MP感染显著相关；部分患儿可出现持续的痉挛性咳嗽，可能与MP产生的社区获得性呼吸窘迫综合征毒素(community-acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDS TX)具有二磷酸腺苷-核糖基化和空泡化作用，与百日咳毒素有类似的毒性作用有关，使患儿出现剧烈的刺激性干咳，常持续较长时间；(2)MPP的肺部影像学检查常无特殊表现，小年龄儿童常表现为肺部的斑片影，大年龄儿童常表现为肺实变伴胸腔积液的形成[6]；MPP的常见临床特征之一是临床症状和体征不相符，常表现为“症状重而体征轻”，即常常表现为持续的高热、剧烈的咳嗽但胸部X线未见严重的炎症表现或肺部明显的啰音；或“症状轻而体征重”，即咳嗽、发热均不严重，但X线可见明显的严重的炎症感染或肺部可闻及大量的干湿啰音[7]；(3)MPP患儿白细胞计数多正常或稍高；但有相关研究表明，C-反应蛋白、降钙素原的异常升高可能提示RMPP或SMPP[8,9]；(4)由于MP自身缺乏细胞壁的缘故，因此青霉素、头孢类抗生素等治疗MPP常无明显效果；(5)病原学检查：血清MP-IgM≥1∶160，或2次检测有≥4倍的变化，可考虑诊断为MP感染；MP培养是确诊MP感染的金标准，但由于耗时长，阳性率不高，故临床使用价值有限；MP核酸检测可用于MPP的早期诊断，但目前许多医院未常规使用，抽取患儿鼻、咽部分泌物可进行MP-DNA检测，相关研究发现MP-DNA的载量可能与患儿的临床表现、肺部损伤、肺部并发症以及MP在体内的清除时间有关[10]。

2 MPP的发病机制

2.1 直接损伤机制 MP经飞沫传播，进入呼吸道后，通过P1蛋白、CARDS TX及黏附蛋白复合物等黏附于气道上皮细胞，导致气道上皮细胞破坏、死亡；同时MP还可以利用宿主细胞的葡萄糖、氨基酸等营养物质，增加了宿主细胞的氧耗，导致宿主细胞营养衰竭而死亡[11]。MP的CARDS TX等物质可以破坏纤毛的结构，导致纤毛的运动减慢甚至停滞，气道分泌物难以排出体外，出现咳嗽、喘息等症状[12]；另外，MP入侵后进入宿主细胞内可以抵抗纤毛的清除及吞噬细胞的吞噬，导致MP在体内可存在较长时间，对气道产生持续的损伤[13]。

2.2 免疫损伤 免疫反应是MP感染后发病的一个重要机制。MP感染后P1蛋白[14]及CARDS TX[15]可刺激机体产生特异性的IgE抗体，诱导Ⅰ型免疫反应，使患儿出现喘息等症状；另外相关研究表明，MP感染后患儿体内白细胞介素-4(Interleukin-4，IL-4)、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子数量明显增加，IL-4/IFN-γ增加，Th1/TH2失衡，导致患儿体内免疫失调，加重肺损伤，引起SMPP、RMPP的发生[16]；同时过度的免疫反应可导致体内其他器官功能受损，出现多器官功能衰竭。并且MP与真核细胞中的细胞骨架蛋白、纤维蛋白原和肌钙蛋白等具有高度的同源性[17]，因此，MP感染后可出现心肌受损，红细胞破坏出现贫血、黄疸，肾功能受损出现急性肾炎等肺外脏器损伤表现。

3 MPP的并发症

MPP可出现肺内外严重并发症，国内的相关报道中最严重的肺外并发症是神经系统的并发症，可导致患儿出现脑炎、脑膜炎、横贯行脊髓炎等；损伤血液系统导致患儿出现血小板的异常、贫血、血栓形成等，其中D-二聚体≥11.1 mg/L是血栓形成的高危因素[18]；损伤心肌细胞出现心肌炎等；损伤皮肤黏膜出现斯蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑等；以及损伤消化系统出现肝功能异常等[19]；这些表现常在MP感染后2周内出现，被称之为近期并发症；并且MPP的肺外并发症可发生在肺炎之前、之时或之后，有时可不合并肺炎，其发病与MP感染后引起的免疫损伤相关[20]。

多数SMPP及RMPP可出现胸腔积液、肺不张、肺脓肿等肺部近期并发症，一般出现在急性期；部分患儿可在病程的恢复期出现肺内远期并发症，这些症状出现晚、持续时间长，如BO、慢性咳嗽、哮喘、支气管扩张等[21]。许多研究表明MP感染与哮喘的发生及加重有关[22]。在我国谢甜等[23]的研究中指出，MP感染是诱发哮喘的主要原因之一，且严重的哮喘患儿MP检测的阳性率远高于轻、中度哮喘患者，说明MP感染后容易导致重症哮喘的发生。在孔慧霞[24]的研究中表明，MP感染可导致慢性咳嗽的发生，主要表现为咳嗽变异性哮喘、感染后咳嗽和上气道咳嗽综合征。在Lee等[25]的研究中表明，MP感染是引起感染后BO的第二大原因。临床有相关研究表现，肺功能异常的MPP患儿更容易出现这些远期并发症[26,27]。

4 MRMPP、SMPP、RMPP的诊断及高危因素

4.1 MRMPP的耐药机制、临床特点及高危因素 早在20世纪80年代，在以色列等国家就有报道耐大环内酯类肺炎支原体(macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae，MRMP)株，但数量不多；2000年，日本首次报道MRMP株主要由于MP核糖体23sRNA突变形成；中国在2005年首次报道发现MRMP株[28]。近年来，全球范围内，MP耐药呈迅猛上升，部分地区MP的耐药率可高达90%[28]。目前我国MP的耐药形势严峻，尤其是北京、上海等地区MP的耐药率极高[29]，临床医师应予以重视。

目前认为MRMP的产生与大环内酯类抗生素的过度使用有关，大环内酯类抗生素可以诱导MP的核糖体亚基的23S rRNA的V域2063、2064、2067和2617位点的突变，主要是从腺嘌呤(A)到鸟嘌呤(G)的突变；大环内酯类抗生素主要作用靶点是核糖体大亚基，当MP的23S rRNA亚基发生基因突变或核糖体L4、L22蛋白的插入或缺失均可使药物与MP亲和力变低，导致MP对大环内酯类抗生素产生耐药[30]。另外，MP可编码一种特殊的膜蛋白，导致药物不能进入支原体内去作用于靶点而引起耐药。相关研究发现MRMP株对14及15元环的大环内酯类抗生素耐药率较高，对16元环的抗生素仍有较好的敏感性[31]。

虽然MP的耐药率较高，但在Chen等[32]的研究中表明，大环内酯类抗生素耐药株和敏感株的患儿在年龄、性别分布，临床症状包括发热、咳嗽，是否需要氧气支持，实验室检查及放射线检查结果并没有明显差异。然而，MRMPP患儿临床疗效往往低于抗生素敏感的MPP患儿。大多数住院的MRMPP患儿表现出发热、咳嗽等症状持续时间较长，肺部体征改善需要的时间较长，住院时间以及抗生素使用时间延长。此外，有研究表明，MRMPP患儿出现SMPP及RMPP的发生率较抗生素敏感的MPP患儿明显增加[33]。

在陈先平等[34]的研究中表明，合并有肺外并发症、不规律使用大环内酯类药物以及单一使用大环内酯类抗生素是导致MP产生耐药的主要危险因素。因此，对有高危因素的患儿，我们应警惕MP耐药的可能性，必要时可以联合用药，同时强调规范使用抗生素。

4.2 SMPP的诊断、临床特点及高危因素 当MPP患儿出现以下症状之一时，需考虑为SMPP[35,36]：(1)持续的高热(≥38.5℃)；(2)患儿出现明显的呼吸困难或心动过速，伴或不伴血压下降、吸气性凹陷、发绀；(3)肺部影像学提示受累部位超过一个肺段/肺叶或受累部位≥2/3的肺野；(4)出现中、大量的胸腔积液或肺不张，肺脓肿等严重的肺部并发症；(5)出现意识障碍、心肌炎、血栓形成等严重的肺外并发症。

SMPP的特点是疾病进展快，可出现中、大量胸腔积液，急性肺损伤，全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)以及严重的肺外并发症等易危及生命[9,35]，同时有临床研究表明，SMPP患儿可有严重的后遗症如坏死性肺炎、BO、支气管扩张等[37]。因此，及时的识别及治疗SMPP是每个儿科临床医师应具备的能力，可以改善患儿的预后。

在相关的研究中表明，当MPP患儿出现CRP、PCT、血沉等感染指标明显升高[9,37-39]；发热时间长，凝血功能提示D-二聚体升高[38]，血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)明显升高，IL-17升高[39]或纤维支气管镜检查发现有明显的黏膜糜烂、痰栓堵塞气道的患儿，以及MP感染合并有其他病原感染时，需警惕SMPP的发生。同时过敏体质的患儿(有明确的过敏史、过敏原，血清IgE水平明显升高)也是发展为SMPP的高危因素[40]。

在贺艺璇等[41]的研究中发现，MP在侵袭黏附支气管壁细胞时，可直接导致内皮细胞损伤，激活凝血系统；同时MP感染后引起的免疫系统损伤导致体内炎性因子的大量释放，持续强烈的炎性因子刺激血管内皮细胞，导致体内凝血、抗凝系统平衡被打破；另外肺炎患儿由于缺氧、酸中毒导致体内过氧化物的大量释放，损伤血管内皮细胞，使血液高凝状态形成。另一方面，血液高凝状态可以导致体内小血栓的形成，在肺部的血栓形成可以导致肺部通气/血流比例失调，导致机体缺氧加重，进一步加重患儿的病情。

目前认为SMPP的发生可能与患儿体内过度的免疫反应以及MP耐药有关。在临床研究中发现大年龄的患儿更容易发展为SMPP，其原因可能为年龄较大的儿童免疫系统发育相对成熟，对MP感染产生不适当的、过度的免疫反应，造成SMPP[42]，是主要原因。另外，有学者认为MRMP不会导致SMPP[43]，但耐药可能导致患儿病情的加重，耐药的肺炎支原体对大环内酯类抗生素不敏感，导致MRMP菌株在体内难以清除，而高载量及持久的MP持续刺激机体，导致体内产生过度的宿主免疫反应，导致细胞因子如IL-8和IL-18等大量释放，这些细胞因子、炎性因子等的过度释放与儿童支原体肺炎的严重程度有关[44]。

4.3 RMPP的诊断、临床表现、高危因素 当MPP患儿经过≥7 d的大环内酯类抗生素治疗，咳嗽不缓解，高热难退，肺部影像学检查持续无好转或继续恶化则考虑为RMPP[35]。从2001年日本报道了第1例RMPP患儿后，在我国及周边许多国家发现RMPP的发生率逐年增加；RMPP较MPP病情进展快，短时间内可出现肺部大面积受损，炎性反应重，易出现SIRS等危及生命，另外，临床研究中表明，RMPP患儿肺外并发症的发生比例明显高于MPP患儿，且RMPP患儿经治疗后后遗症多[45]。因此临床医师需要及早的识别RMPP，及时的治疗，可改善患儿的预后。

临床研究结果表明，与一般MPP患儿相比，RMPP患儿发热持续时间延长、血清CRP、PCT、LDH、IL-18、IL-6、血清铁蛋白水平明显升高，D-二聚体明显升高，肺部影像学检查结果提示胸腔积液、肺大叶实变和肺不张的比例也明显增加[46-48]。在许姜姜等[49]的研究中表明，LDH升高是发生RMPP的独立危险因素，尤其是>2岁儿童，LDH≥335 U/L时，需高度警惕RMPP发生。

5 治疗

5.1 一般治疗 MPP患儿的一般治疗同普通肺炎患儿，主要为化痰止咳、对症退热、维持体内水、电解质平衡等，对于合并有呼吸困难的患儿需要及时氧疗。申昆玲等[53]指出，吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)治疗可以减轻肺部炎症，降低气道的高反应性，同时有助于清除体内的MP；对于在MPP恢复期，肺功能检查提示有持续小气道功能异常的患儿，可以采用ICS治疗1～3个月，可以明显改善患儿小气道功能。对于MP感染引起的肺部并发症如BO、肺不张、慢性咳嗽、哮喘等，早期、足疗程使用ICS治疗，可以阻断疾病的进展，减少疾病的复发，达到治疗的目的。

5.2 抗病原体治疗 临床最常使用的是大环内酯类抗生素，主要通过影响蛋白的合成来抑制病原的生长，同时对儿童生长发育影响较小；临床最常应用的是阿奇霉素，口服吸收率、组织穿透力高，半衰期长，停药3 d 后，在体内仍有较高的药物浓度，其使用的常规剂量为10 mg·kg-1·d-1；最常见的不良反应是胃肠道反应如腹泻等；最严重的不良反应是心脏毒性作用可导致长QT间期、心律不齐；新生儿可增加特发性肥厚性幽门狭窄的发生风险。但研究发现阿奇霉素的不良反应与剂量有关，大剂量(>30 mg·kg-1·d-1)、中等剂量(10～30 mg·kg-1·d-1)较常规剂量使用阿奇霉素发生心脏损害的风险会大大的增加[54]。

尽管目前研究发现MP的耐药率较高，但是大约30%的MRMPP患儿应用大环内酯类抗生素治疗是有效的，可能与MP感染是一种自限性疾病，而阿奇霉素同时具有抗炎及调节免疫的作用有关。但是对于部分患儿使用阿奇霉素联合激素等治疗后，患儿临床症状无明显改善，应选用四环素类或喹诺酮类替代大环内酯类抗生素，敏感的抗菌药物可以减少MP负荷，改善患儿临床症状。但临床医师应了解，患儿的临床表现以及肺部影像学的恶化是决定进行替代治疗的关键，而不是MP耐药[55,56]。

四环素类抗生素及喹诺酮类抗生素被认为是治疗MP感染的替代用药。四环素类药物主要通过结合核糖体的30s亚基，阻断蛋白肽链的延伸或释放，从而抑制病原体的合成。但由于使用四环素可有牙齿变色、胃肠道功能紊乱、光敏感性和肝毒性等。但是牙齿变色的程度与抗生素使用的剂量和时间以及牙齿发育的阶段有关，儿童恒牙的钙化在7～8岁之前就已经完成了，因此四环素类抗生素禁用于<8岁儿童[29]。

喹诺酮类药物主要是通过抑制其DNA回旋酶，从而影响病原体DNA的复制、转录和表达。由于这类药物可能对患儿的骨骼、软骨、肌肉、关节等造成损害[57]，但是有研究表明这些损害常是一过性的，在1年的时间内消失，没有明显的后遗症。

日本儿科学会、香港社区获得性肺炎管理实践等建议左氧氟沙星是治疗≤8岁儿童MRMPP的替代药物；多西环素用于替代治疗>8岁的MRMPP；替代治疗可以明显缩短患儿的发热、咳嗽时间[30]。

5.3 免疫治疗 对于有严重的肺内外并发症的MPP患儿，可以选择激素或丙种球蛋白治疗。其原因可能与MP感染可导致患儿免疫功能紊乱，引起一系列的肺内外损伤表现，经过免疫调节治疗后可以使患儿免疫功能达到平衡状态，从而明显改善患儿临床症状。

激素是最常使用的免疫调节剂，具有抗炎、抗毒、抗休克、抗过敏等作用；可抑制机体产生过度的免疫反应，阻止炎症相关介质的释放，减轻炎性反应；还可以减轻毒素对机体的损害，改善MPP患儿的症状、体征[58]。另外通过ICS治疗，激素可在肺组织中有较高的药物浓度，因此减轻肺部炎症作用效果明显。

在相关的Meta分析中显示，阿奇霉素联合激素治疗可以明显提高患儿的治愈率，主要表现为患儿发热时间变短，肺部炎症吸收快，炎性因子的水平下降速度快[59]。且加用激素后并没有增加不良反应的发生率。但长时间使用激素可以影响儿童的生长发育，活动性消化系统溃疡、结核感染、真菌感染等疾病应避免使用激素。

免疫球蛋白含有IgG、IgM、IgA等多种抗体，可以阻断免疫介导的反应；可以影响多种免疫细胞(T细胞、B细胞、树突状细胞等)，调节细胞因子的产生；由于IgG Fc结构域和FccR之间的相互作用，因此具有抗炎作用；在王仙金等[60]的研究中表明，RMPP患儿在加用免疫球蛋白治疗后，发热、咳嗽以及肺部啰音消失的时间明显缩短。相关的研究表明，免疫球蛋白对治疗SMPP及RMPP疗效显著，可以迅速的改善患儿肺部影像学和血清学检查结果，尤其对合并有严重肺外并发症患儿，如MP相关性脑炎[61]、心肌炎合并完全性心室传导阻滞、免疫性溶血性贫血、斯蒂文斯-约翰逊综合征等有明显疗效。同样适用于有激素禁忌症的患儿，但其属于血液制品，可导致出现过敏、肾衰竭、血栓形成、溶血、病毒传播等不良反应。

5.4 纤维支气管镜治疗 随着内镜技术的发展，纤维支气管镜下肺泡灌洗治疗已成为小儿重症肺炎、难治性肺炎、迁延性肺炎以及气道异物取出等的有效治疗手段之一。纤维支气管镜可以进入肺段，找到受损部位，观察病变部位受损情况，同时进行肺泡灌洗治疗不仅可以有效清除气道分泌物、致病菌，部分患儿还可以进行局部用药，促进受损肺段的恢复。

在刘治学等[62]的研究中发现，早期及时的使用纤维支气管镜治疗MPP，可以快速改善患儿临床症状、肺部体征、胸部X线；改善患儿的预后，减少肺不张、坏死性肺炎、BO等并发症的发生。原理是MP感染机体后，可定植于呼吸道上皮细胞，释放毒素影响支气管纤毛的运动，同时刺激上皮细胞分泌粘蛋白增加，使分泌物变粘稠，难以排出体外，堵塞气道。而支气管镜下肺泡灌洗治疗MPP不仅可以有效解除气道的梗阻，改善肺通气，还可以清除MP病原，减少MP的定植，有利于MPP患儿的恢复。

5.5 抗凝治疗 血液高凝状态与MPP的严重程度呈正相关，因此对于D-二聚体明显升高的MPP患儿，可以选择低分子肝素等进行抗凝治疗。抗凝治疗后可以减少肺部血栓的形成，改善肺部微循环，促进肺部病变的吸收，改善临床缺氧等症状。同时低分子肝素还具有缓解支气管痉挛、抗炎、调节免疫功能、降低肺动脉压等多种作用[63]。在Zheng等[64]的报道中表明，使用低分子肝素可以降低MPP患儿出现坏死性肺炎、血栓形成等的风险。

6 总结

由于部分患儿的自身免疫功能以及MP对大环内酯类抗生素的耐药率增加等原因，导致MPP易进展为RMPP及SMPP，使治疗难度增加。临床医生应具备早期的识别MRMPP、SMPP、RMPP的能力，在患儿确诊为MPP后，应密切观察患儿的发热情况、精神状态、炎症指标、凝血功能、血液生化指标如LDH、肝功能、肾功能等以及肺部影像学资料，当其中某项或多项有明显异常时，或患儿经积极有效的抗生素治疗后，但效果不佳时，应高度警惕SMPP、RMPP的发生，及时加用免疫治疗或抗凝治疗，对有肺实变、肺不张等的患儿积极予以纤维支气管镜治疗，必要时更换抗生素，可改善患儿的预后，当MPP患儿肺功能提示有小气道功能异常时，应及时、合理使用ICS治疗，可减少哮喘、慢性咳嗽等肺部远期并发症的发生。同时对MPP患儿需要强调合理、规范使用大环内酯类抗生素，以减少耐药菌株的发生。