达格列净联合益生菌对糖尿病性腹泻患者肠道微生态和胃肠功能及炎性因子的影响

马亮 安敏 杨晓玲 李玥 孙玮

糖尿病性腹泻是糖尿病中较为常见的一种慢性并发症，如果不能及时给予患者对症处理，有可能迁延反复发作，而影响到患者的日常生活和工作，降低生活质量[1,2]。糖尿病性腹泻的发病率为11%～22%[3]。糖尿病并发自主神经病变可造成不同程度的胃肠动力障碍，引发胃肠激素改变和肠道微生态失衡，这是造成糖尿病性腹泻的主要病因[4,5]。因此，临床治疗糖尿病性腹泻的原则主要是控制血糖的同时，调节肠道菌群，以改善临床病症。达格列净是临床治疗糖尿病的常用药物，虽然可改善患者的血糖状况，但调控肠道微生态的能力有限，而益生菌能大幅改善机体的肠道菌群，且有助于提高机体免疫力，二者的联合应用相关报道较少，所以开展此次研究，以探讨达格列净联合益生菌对糖尿病性腹泻患者肠道微生态、胃肠功能、炎性因子的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 唐山市协和医院2017年4月至2019年4月糖尿病性腹泻患者138例，采用随机数字表法分为2组，每组69例。对照组男46例，女23例;年龄32～69岁，平均年龄(61.52±5.76)岁；腹泻病程8～12个月，平均(10.51±1.03)个月。观察组男45例，女24例;年龄31～70岁，平均年龄(60.98±4.81)岁；腹泻病程8～12个月，平均(10.43±1.12)个月。2组性别比、年龄、腹泻病程具有均衡性。

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》的诊断标准[6]，糖化血红蛋白>6.5%，有腹泻，经纤维结肠镜检查，可见结肠黏膜存在充血、水肿，患者年龄>18岁，且对研究知情同意，经医院伦理委员会通过。(2)排除标准：患有精神性疾病、腹部手术史、肝胆功能异常；治疗前8周内服用过抗生素、微生态制剂、止泻药。

1.3 方法 2组均采用相同的基础治疗方案，包括饮食控制和运动干预。对照组采用阿卡波糖(拜耳医药保健有限公司)联合益生菌(杭州龙达新科生物制药有限公司)治疗。口服阿卡波糖50～100 mg/次，3次/d；双歧杆菌四联活菌片1.5 g/次，3次/d，疗程6个月。观察组采用达格列净(阿斯利康制药有限公司)联合益生菌(杭州龙达新科生物制药有限公司)治疗。口服达格列净5～10 mg/次，1次/d；双歧杆菌四联活菌片1.5 g/次，3次/d，疗程6个月。

1.4 实验室检查 (1)于治疗前后行生化指标检测：采集患者晨起空腹肘静脉血3 ml，使用美国贝克曼AU5800型全自动生化分析仪检测空腹血糖和糖化血红蛋白，并于餐后2 h再次检测患者血糖。(2)肠道微生态检测：将新鲜粪便0.5 g加入到无菌氯化钠溶液中，上机检测，所用仪器为法国生物梅里埃公司生产的ATB半自动微生物鉴定系统，结果以每克粪便湿重中菌落形成单位数的对数值表示lgCFU/g。菌种包括双歧杆菌、肠杆菌、乳酸杆菌、肠球菌。(3)胃肠功能检测：采用氢呼气试验测定口-结肠运转时间，所用仪器为上海明达莱博科学仪器有限公司生产的Micro H2型手持式氢呼气检测仪。采集患者晨起空腹肘静脉血3 ml，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法测定胃动素、生长抑素、胃泌素，试剂盒购自于上海科华生物工程股份有限公司，严格按照说明书操作。(4)炎性因子检测：采集患者晨起空腹肘静脉血3 ml，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α，试剂盒购自于上海科华生物工程股份有限公司，严格按照说明书操作。

1.5 评定标准 治疗效果标准[2]：(1)显效：腹泻消失，大便正常，血糖复常；(2)有效：腹泻减轻，大便变稠，但用药能控制；(3)无效：病症无改善；(4)总有效=显效+有效。

2 结果

2.1 2组治疗前后生化指标比较 2组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白低于本组治疗前(P<0.05)，观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后生化指标比较

2.2 2组治疗前后炎性因子比较 2组治疗后C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6低于本组治疗前(P<0.05)，观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后炎性因子比较

2.3 2组治疗前后肠道微生态比较 2组治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌高于本组治疗前，而肠杆菌、肠球菌低于本组治疗前(P<0.05)。观察组治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌高于对照组，而肠杆菌、肠球菌低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后肠道微生态比较

2.4 2组治疗前后胃肠功能比较 2组治疗后口-结肠运转时间、生长抑素高于本组治疗前(P<0.05)，而胃动素、胃泌素低于本组治疗前(P<0.05)。观察组治疗后口-结肠运转时间、生长抑素水平高于对照组(P<0.05)，而胃动素、胃泌素水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后胃肠功能比较

2.5 2组治疗效果比较 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗效果比较 n=69，例(%)

3 讨论

目前，糖尿病性腹泻可表现为不同程度的顽固性、间歇性腹泻，主要为棕黄色水样便，部分患者可伴有脂肪泻，部分患者也可能存在腹泻与便秘交替出现[7]，要给予高度重视，以免漏诊和误诊的发生。糖尿病性腹泻的临床治疗可采用综合疗法，包括降糖处理、止泻药物干预、微生态制剂辅助治疗等。

研究结果显示，2组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白低于本组治疗前(P<0.05)，观察组低于对照组(P<0.05)，说明达格列净与阿卡波糖均可用于患者的血糖控制，其中阿卡波糖可通过竞争性抑制葡萄糖甙水解酶，造成食物的多糖分解，继而减缓糖吸收，从而减少餐后高血糖的发生，配合饮食治疗糖尿病的效果更佳[8]。而达格列净是一种新型降糖药物，不依赖于机体的胰岛素分泌，可通过抑制SGLT2阻滞肾脏对葡萄糖的重吸收，继而增加尿糖排泄，达到降低血糖的目的，效果显著[9,10]。

2组治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌高于本组治疗前，而肠杆菌、肠球菌低于本组治疗前(P<0.05)，观察组治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌高于对照组，而肠杆菌、肠球菌低于对照组(P<0.05)，说明达格列净联合益生菌更能有效改善患者体内肠道微生态状况。通过补充益生菌，可以增强机体的肠道屏障功能，有助于肠黏膜竞争性排阻各种致病菌，还可在肠道内产生乙酸、乳酸，继而提高机体的免疫调节功能，并减轻炎性反应，从而改善肠道微生态平衡，临床意义重大。Koh等[11]研究发现，糖尿病患者合理补充益生菌后，其体内的胆汁酸与短链脂肪酸会明显升高，有助于改善机体的能量代谢状况。Qin等[12]研究发现，益生菌可以降低机体内革兰氏阴性菌的相对丰度，有助于减轻脂多糖引起的胰岛素抵抗，继而达到改善血糖水平的目的。

2组治疗后C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6低于本组治疗前(P<0.05)，观察组治疗后C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6低于对照组(P<0.05)，说明达格列净联合益生菌可明显减轻患者体内的炎性水平，这与Chang等[13]研究结果一致，通过补充益生菌，可改善机体胰岛素敏感性，并提高机体肠道黏膜的屏障功能，有助于降低炎性因子的表达。Wang等[14]研究结果显示，补充益生菌，可减少肠道内活性氧的生成，有助于减轻氧化应激反应，并改善胰岛细胞的生物学功能和胰岛素的代谢水平。

2组治疗后口-结肠运转时间、生长抑素高于本组治疗前，而胃动素、胃泌素低于本组治疗前(P<0.05)，观察组治疗后口-结肠运转时间、生长抑素高于对照组，而胃动素、胃泌素低于对照组(P<0.05)，说明达格列净联合益生菌可明显改善患者的胃肠功能状况。诸多学者认为，肠道微生态失衡、胃肠激素改变在糖尿病性腹泻的发生过程中发挥着重要作用，正是由于患者长期处于高血糖状态，自主神经发生病变，而造成胃肠激素改变，使得胃肠动力发生改变，出现了异常蠕动，这将进一步加剧肠道微生态失衡，并影响到消化吸收功能，继而造成腹泻[15]。因而，调节胃肠激素水平，有助于改善肠道微生态，继而改善临床病症。服用益生菌后，肠道内会有大量有益菌繁殖，形成良好的菌膜结构，以抵抗致病菌的定植；能重建肠道微生态屏障，拮抗病菌入侵，更有助于恢复患者的胃肠功能。

观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，说明达格列净联合益生菌用于临床治疗糖尿病性腹泻，是安全有效的，还可显著改善患者的肠道微生态状况，提高胃肠功能，还可减轻炎性反应，值得临床推广使用。