喜炎平注射液治疗支气管炎的真实世界临床用药特征分析

陈一帆， 王 鑫， 王志飞， 李利寻， 魏瑞丽， 杨云云

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；3.中国人民大学统计学院，北京 100048)

喜炎平注射液为临床诊疗过程中常用的清热类中药注射剂，其主要成分为穿心莲内酯总磺化物，可通过阻断蛋白质对DNA片段及其复制片段进行抑制[1],从而有效杀死病毒和细菌。穿心莲性寒、味苦，作为“天然抗生素”[2]具有解热[3-4]、抗病毒[5]、抗炎[6]等作用，临床用于治疗上呼吸道感染、肠胃炎等具有良好的疗效[7]。本研究对来源于全国各地29家三甲医院的医院管理系统(HIS)中使用喜炎平注射液治疗支气管炎的患者信息及用药特征进行分析，重点分析患者一般信息、住院信息、合并疾病情况、用药特征、联合用药情况，以期了解该制剂临床治疗特征及用药特征，为其他中成药临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 查询中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的大型医院信息系统(HIS)集成数据仓库，将2006年至2016年全国各地29家三甲医院(华北6家、华南6家、华中5家、华东4家、西南4家、西北2家、东北2家)HIS数据库中15 040位使用喜炎平注射液、诊断为支气管炎的患者的一般信息、医嘱信息纳入分析。

1.2 数据规范化 由于本研究数据来源于全国各地，不可避免的存在数据结构差异，故在数据整理过程中首先应进行规范化。例如，中西医诊断信息参照国际疾病分类(ICD-10)进行规范化，中医证候参照国家标准《中医病证分类与代码》进行规范化；西药名称采用药物的解剖学、治疗学、化学分类法(ATC)合并，中成药名称采用医保编码。

1.3 数据分析 本研究对支气管炎患者一般信息(性别、年龄、职业、住院天数等)采用Windows 10操作系统、SAS 9.4 软件进行频数、中位数分析，R软件研究关联规则，探索临床合并用药组合、疾病并发症组合；UCINET 6.653软件研究合并药物之间的关系，Excel 2016软件辅助绘图、制表；Apriori软件建模，结合关联规则分析探究喜炎平注射液治疗支气管炎的真实世界临床用药特征。

2 结果

2.1 一般资料 15 040例患者中缺失性别记录者有1 216例，占比8.09%；男性有8653例，占比57.53%，而女性有5 171例，占比34.38%，男女比例1.67∶1；职业分布中，缺失记录者有10 505例，占比69.85%，不便分类的其他从业人员有3 482例，占比23.15%；农、林、牧、渔、水利业生产人员有305例，占比2.03%；离退人员、学生分别有225、185例，分别占比1.50%、1.23%；有年龄记录者14 869例，缺失者171例，年龄中位数为2岁，各年龄段分布情况见表1。患者入院病情为一般者有8 564例，占比56.94%；为急者有3 718例，占比24.72%；为危重者有144例，占比0.96%。患者入院科室分布为内科临床部58.18%，儿科33.66%，呼吸内科1.70%，重症监护病房1.27%。患者平均住院天数7.68 d，以4～7 d最多，有8 140例，占比54.12%；其次为8～14 d，有4 615例，占比30.68%；1～3 d有1 501例，占比9.98%。患者住院费用平均为4 391.98元，分布最多为0～5 000元(64.61%)，其次为5 000～10 000元(14.93%)。在有记录住院费别的4 698例中，自费者有2 726例，占比18.13%；农合者有1 179例，占比7.84%；医保者有744例，占4.95%。

另外，患者主要诊断疾病分布排列前3位的依次是气管支气管炎、急性支气管炎、心肌损害，其中支气管炎分布前107位者取合并疾病分布频次最高的前5位，见表1。由此可知，临床上支气管炎患者主要合并慢性下呼吸道疾病(63.36%)、急性下呼吸道感染(37.27%)、其他形式心脏病(19.65%)等。

表1 患者一般资料

2.2 合并2种疾病关联规则 患者合并其他形式心脏病及其他慢性下呼吸道疾病的支持度最高，达17.088%，置信度为86.942%；其次是合并皮肤黏膜的病毒性感染及其他慢性下呼吸道疾病，支持度为10.160%，置信度为91.224%；再次是合并中枢神经系统的病毒性感染及其他慢性下呼吸道疾病，支持度为6.543%，置信度为93.536%；最低的是合并非感染性肠炎及结肠炎及其他慢性下呼吸道疾病，支持度为3.996%，置信度为73.924%。

2.3 中医出院主病和主证联合分布 中医诊断缺失14 736条，在304条中医诊断记录中，出院主病大多为咳嗽病，有228例，占比1.52%。出院主证排名前列的依次是风热 74例，痰热60例，湿热52例，痰浊25例，可见患者证型大多为风热证，可发挥喜炎平注射液清热作用。

2.4 临床用药信息 在医嘱信息中，共有20 924条使用喜炎平注射液的使用记录，给药途径缺失有1 807条，77.52%(16 221条)的有效记录中用药途径为静脉注射；其次为雾化吸入，有1 437条，占比6.87%，表明喜炎平注射液用药方式以静脉注射为主。

2.4.1 单次、单日使用剂量 在静脉滴注的16 221条医嘱信息中，单次剂量数据、单位均有效的有6 449例，患者单次用药平均剂量为118.05 mg，有效医嘱信息中单次使用剂量分布为50～100 mg最多，有3 822条，占比59.27%；其次为250～500 mg，有905例，占比14.03%；881条医嘱信息中单次用药剂量为25～50 mg，占比13.66%。在4 969条单日剂量数据、单位均有效的记录中，患者单日用药平均剂量为119.68 mg，50～100 mg分布最多，有2 947例，占比59.31%，其次为250～500 mg，占比14.03%。

2.4.2 用药天数 在13 128条连续用药的有效医嘱信息中，患者用药天数平均为5.5 d，分布最多为4～7 d，有6 953例，占比52.96%；1～3 d有3 450例，占比26.28%；8～14 d有2 571例，占比19.58%；15～28 d有153例，占比1.17%；28 d以上有1例，占比0.01%。

2.5 合并用药分析 合并用药人群筛选原则为(1)医嘱信息表里患者ID在基本信息表里的医嘱(根据患者ID取交集)；(2)时间约束，合并用药是选取在使用喜炎平注射液期间的合并用药，并非住院期间的全部合并用药，具体做法是每个ID选出喜炎平的最早开始使用时间和最后截止使用时间，如果相同ID下某种药物的开始使用时间在喜炎平的最早开始使用时间和最后截止使用时间之间，则认为该药物属于喜炎平的合并用药，即可纳入分析。结果，15 040患者中有合并用药信息的有13 874例，缺失的有1 166例。

图1显示，第2代头孢菌素，第3代头孢菌素，肝素，抗胆碱能药，皮质甾体激素，其他心脏病用药，维生素，黏液溶解药，化痰、止咳、平喘剂，清热剂合并使用较为常见(合并用药频率≥11.8%者用粗线表示，≤3.76%者用虚线表示，介于两者之间者用细实线表示)。

1. 第3代头孢菌素 2. 肝素 3. 抗胆碱能药 4. 维生素 5. 黏液溶解药 6. 皮质甾体激素 7.清热剂 8. 其他心脏病用药9. 第2代头孢菌素 10. 化痰止咳平喘剂图1 合并用药关联规则网络(Ⅰ)

15 040例患者中有13 874例使用喜炎平注射液，缺失1 166例，合并用药记录有97 607条，最常用的为氨溴索，有9 484例，占比63.06%；其次为异丙托溴铵，有3 117例，占比20.72%；常用单一联合西药为氨溴索、异丙托溴铵、维生素、布地奈德、磷肌酸、地塞米松等，具体见表2。另外，合并使用最多的抗感染药物为第2代头孢菌素，其次为第3代头孢菌素。

表2 合并用药分布

采用Apriori算法，得到使用2、3种药物的频繁项集，结果见表3。由此可知，喜炎平注射液与2种药物合用时，常选择布地奈德+氨溴索(美舒咳)，支持度为16.621%；与3种药物合用时，常选择异丙托溴铵+布地奈德+氨溴索，支持度为6.44%。

表3 合并用药关联规则

将与喜炎平注射液合用的药物进行关联度分析，结果见图2(合并用药频率≥5.98%者用粗线表示，≤2.73%者用虚线表示，介于两者之间者用细实线表示)。由此可知，氨溴索(美舒咳)、布地奈德、布洛芬、地塞米松、肝素、磷酸肌酸、头孢呋辛、异丙托溴铵较为常用。

1.氨溴索(美舒咳) 2.肝素 4. 异丙托溴铵 5.布地奈德7.磷酸肌酸 8.布洛芬 9.头孢呋辛 10.地塞米松图2 合并用药关联规则网络(Ⅱ)

3 讨论

3.1 人群特征 支气管炎患者年龄中位数为2岁，1～3岁占比56.14%，依据我国对年龄的分段[8]，可知大多数患者为幼儿，诊断前2位的类型为气管支气管炎、急性支气管炎，前者为小儿多发病，西医认为它由细菌或者病毒感染所致[9]，而中医认为本病可单独列为“咳嗽”病，分为风热、痰热、湿热、痰浊、风寒等证型，外感风邪，携热携寒侵袭人体，肺为娇脏又为华盖，被邪所侵，宣降失司，肺气上逆发为咳嗽[10]。《小儿药证直诀》记载，小儿“脏腑柔弱，易虚易实，易寒易热”[11]，外感内伤作用于患儿机体，脏腑功能失调，易引发咳嗽病，并且其机体免疫力较弱，在合并其他疾病的情况下更易发病。研究表明，喜炎平注射液不仅能有效改善患儿支气管部位炎症的状况[12]，还能促进机体内免疫球蛋白生成[13]，增强机体免疫功能[14]。

3.2 用药剂量 江西青峰药业有限公司2012年修订的最新版喜炎平注射液(国药准字Z20026249)说明书记载，静脉滴注时成人每天用量应控制在250～500 mg，儿童每天用量应按体质量5～10 mg/kg(0.2～0.4 mL/kg)给予[15]，用药次数需控制在每天1次。本研究发现，支气管炎患者使用喜炎平注射液的平均单次用药剂量为118.05 mg，59.27%的有效医嘱信息中单次用药剂量为50～100 mg，14.03%的为250～500 mg；平均单日用药剂量为119.68 mg，50～100、250～500 mg分别占有效医嘱信息的59.31%、14.03%，单次使用剂量与单日使用剂量分布情况大致相同，符合儿童使用说明中每天1次的记载，即临床使用喜炎平注射液治疗支气管炎患者的用法用量基本符合要求，但仍有部分使用超量的情况。患儿体内药物蓄积易引起不良反应，如注射部位麻木疼痛、皮疹、风团等皮肤损害[16]，故应仔细考究用药剂量，在起到临床疗效的同时选用适宜剂量，避免发生不良反应。

3.3 合并用药特征 当将2种药物合并使用以改善支气管炎呼吸道症状时，常用布地奈德+氨溴索；3种药物合并使用时，常用异丙托溴铵+布地奈德+氨溴索。改善支气管炎合并其他心脏病，心肌学指标异常时，2种药物合并使用的方案为磷肌酸+氨溴索，而3种药物的为布地奈德+磷肌酸+氨溴索。氨溴索可溶解、排除黏痰，润滑呼吸道；布地奈德高效局部抗炎作用明显，能减轻支气管平滑肌收缩反应[17-18]，两者联合使用与2019年版“雾化吸入疗法合理用药专家共识”二联疗法相对应，可缩短治疗时间[19]。毛细支气管炎常见病因为呼吸道合胞病毒，大多见于 2 岁以下婴幼儿[20]，并且常合并心肌炎、伴有心肌酶损害，消耗过多细胞能量，使心脏供能不足，磷酸肌酸钠可通过保护缺血心肌收缩功能、减少肌酸激酶损失[21]来改善心肌微循环从而保护心肌，喜炎平注射液与该药物合用时，能有效改善患儿血清 CK-MB水平，同时其安全性能得到保证[22]。综上所述，临床上以喜炎平注射液治疗支气管炎时，除了常与祛痰、抗炎、激素类药物合用外，也联合改善心肌学指标的药物，用于治疗支气管炎患者的合并病症。

15.23%的支气管炎患者采用喜炎平注射液合并肝素，可抑制病菌感染，增强患儿机体免疫力[23]，但后者为临床常见抗凝药物，与喜炎平注射液合用治疗支气管炎合并病时，在预防血栓性疾病方面是否具有协同作用值得探究。另外，合用地塞米松的患者有2 352例，占总数的15.64%，后者为临床常用糖皮质激素，抗炎、抗过敏作用强，两者联合治疗毛细支气管炎时可使患儿痛苦时间明显缩短[24]。有研究对2018年以来应用喜炎平注射液产生的55例药物不良反应 (ADR)案例进行分析，发现有83%的患者原发病为呼吸道疾病，包括支气管炎等， ADR发生时间在5 min内的比例高达36.2%[25]，其中过敏反应、过敏性休克发生率高达97.9%，地塞米松用于治疗上述不良反应时疗效较好。由此可知，喜炎平注射液合并使用地塞米松时可减轻支气管炎症状持续时间，减少疾病为患儿带来的痛苦。也可针对药物产生的不良反应及时治疗，及时挽救患者生命。

喜炎平注射液合并使用的抗感染药物中，最常见的为第2代头孢菌素，如合并头孢呋辛钠治疗小儿肺炎时[26]，观察组症状消失时间短于对照组；与抗病毒类药物利巴韦林合并使用时，炎症水平降低速度较快[27]。由此可知，联合用药的抗炎、抗菌、抗病毒作用优于单用抗感染药物，可为相关研究提供临床依据。

3.4 局限性 本研究来源于真实世界，反映临床使用喜炎平注射液治疗支气管炎患者的实际用药情况，为临床医师合理用药提供参考，但它属于回顾性研究，存在数据脱落、重复等现象，导致结果存在一定局限性。而且，喜炎平注射液合并用药的关联规则仅显示存在潜在相关性，仍需进一步前瞻性研究来规范指导该制剂治疗支气管炎。