老年鼻腔-鼻窦内翻性乳头状瘤术后复发危险因素及预测模型建立

胡滢洁 王雅丽

(平顶山市第一人民医院耳鼻咽喉科，河南 平顶山 467000)

老年鼻腔-鼻窦内翻性乳头状瘤(SNIP)是发生在鼻腔鼻窦黏膜上的良性肿瘤〔1〕。流行病学数据显示，SNIP有易复发、易癌变、极易破坏周围组织结构并致骨质重塑等特点〔2〕。据统计，SNIP在人群中发病率为0.5%～4.0%。以往研究指出，SNIP与多种因素相关，慢性炎症、病毒感染、吸烟、环境污染均可能导致该疾病发生，影响患者生活质量〔3〕。单侧鼻腔呈持续性鼻塞，渐进性加重，伴有浓涕、反复鼻腔出血，偶尔有嗅觉异常及头痛症状，严重影响患者生活及工作。SNIP虽为良性疾病，但其局部侵蚀破坏能力较强，极易复发，且有恶变倾向，应为交界性肿瘤，SNIP对化疗、放疗不敏感，手术为主要治疗方式，但患者术后易复发〔4～6〕。在临床早期治疗中，认为肿瘤切除不彻底是导致复发的主要原因，随着近年来研究发现，遗传因素、药物、环境、变态反应等多种因素均会导致患者术后复发〔7，8〕。但尚未有报道提出人乳头瘤病毒(HPV)病毒亚型与老年SNIP患者术后复发的关系。本研究回顾性分析老年SNIP术后复发患者与康复患者临床资料，探讨影响其术后复发的危险因素并构建预测模型。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2015年9月至2021年7月在平顶山市第一人民医院进行治疗的60例老年SNIP术后复发患者的临床资料(复发组)，另选取同期在该院进行治疗且未复发的55例老年SNIP患者(对照组)。复发组中男45例，女15例；对照组中男41例，女14例。纳入标准：①均符合SNIP相关诊断标准〔9〕；②均符合手术指征并在该院进行治疗及术后随访，且随访资料完整；③均未出现肿瘤恶变。排除标准：①既往因其他疾病行鼻腔手术者；②合并其他恶性肿瘤；③合并严重免疫系统疾病障碍者。本研究符合赫尔辛基宣言相关准则。两组性别、病程、病灶部位、手术方式、不典型增生、手术次数无显著差异(P>0.05)，但两组年龄、吸烟史、临床分级差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较〔n(%)〕

1.2影响因素分析 对比分析两组一般临床资料，包括性别、病程、病灶部位、手术方式、不典型增生、手术次数、年龄、吸烟史、临床分级，探讨影响老年SNIP术后复发危险因素。

1.3构建预测模型 以影响老年SNIP术后复发危险因素为基础，建立老年SNIP术后复发Logistic模型，并将Logistic回归分析中偏回归系数代入预测模型中，根据曲线下面积(AUC)评估预测效能，且将AUC在0.7以上视为预测模型在终点事件中具有良好的预测效能。

1.4免疫组化法比较两组Ki-67、CK10阳性率〔10〕，配合使用鼠抗人CK10单克隆抗体试剂盒(由上海杰浩生物科技生产)及兔抗人Ki67单克隆抗体试剂盒(由北京中杉金桥生物生产)，对Ki67、CK10阳性率进行检测。

1.5比较两组各亚型HPV阳性率 采用Luminex液相芯片技术平台联合Thermo Fisher Quanti Gene Plex Assay Kit，采用Quantigene核酸定量技术检测HPV各亚型阳性表达情况。E6、E7 中有单项或者两项均为阳性，则HPV亚型为阳性，二者检测均为阴性则所测HPV亚型为阴性。

1.6统计学分析 采用SPSS20.0软件进行χ2检验、Logistic回归分析，绘制受试者工作特征(ROC)曲线得到ROC曲线下面积(AUC)，以评估危险因素在老年SNIP术后复发中的预测价值。

2 结 果

2.1多因素分析 经Logistic回归分析发现，年龄>70岁、吸烟史、临床分级Ⅱ～Ⅲ级是影响老年SNIP术后复发的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 SNIP术后复发多因素分析

2.2构建预测模型 根据文献〔11〕构建老年SNIP术后复发的预测模型概率为P=1/〔1+e(1.267×年龄+1.305×吸烟史+1.174×临床分级)〕，行ROC曲线分型发现，危险因素在老年SNIP术后复发中预测敏感度54.26%、特异度为85.33%，AUC为0.776。见图1和表3。

图1 预测SNIP术后复发模型ROC曲线

表3 预测SNIP术后复发模型建立

2.3两组CK10、Ki-67表达阳性率比较 复发组Ki-67(83.33%)、CK10阳性率(98.33%)均显著高于对照组(50.91%、65.45%；χ2=13.825、19.364，均P<0.05)。

2.4两组HPV阳性率比较 两组各亚型HPV阳性率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组HPV各亚型阳性率比较(n)

3 讨 论

SNIP位于黏膜上皮组织，多数为单侧发病，常在上颌窦开口及鼻腔外侧壁附近，多中心病变及侵蚀性为其主要特点，少量患者会破坏骨质，向眶内、颅内发展，复发率高，且存在恶变趋势，严重影响患者工作及生活〔12〕。其术后复发是当前亟待解决的临床问题。

本研究显示，年龄>70岁、吸烟史、Ⅱ～Ⅲ临床分级是影响老年SNIP术后复发的独立危险因素，分析原因为老年患者多合并基础疾病，而随着年龄的增加，机体器官均逐渐衰退，恢复能力减弱，恢复不佳者，术后复发风险亦显著增加，因此在临床治疗中，需要加强对年龄在70岁以上患者的检测，针对恢复不佳者给予相应措施干预，降低复发风险〔13，14〕。吸烟会对鼻腔黏膜组织造成一定损伤，而具有吸烟史的患者鼻腔组织、黏膜恢复程度均较健康者略差，在手术后恢复情况亦稍逊，因此在临床治疗中，尽可能加强对有吸烟史患者的检测，并在家属配合下劝诫其戒烟，在完全恢复前，避免吸烟刺激鼻腔组织、黏膜〔15，16〕。疾病复发与临床分级存在一定关联，分级越高，组织存在病变可能性越大，对于Ⅱ～Ⅲ临床分级患者，肿瘤多侵犯多处组织，而在临床手术中，一旦对肿瘤组织清除不彻底，则会增加术后复发风险，因此在临床治疗中，针对临床分级越高的患者，需要在术中确定病灶清除彻底，降低术后复发风险〔17，18〕。本研究结果提示临床可针对以上因素对患者进行监测，并实现对老年SNIP术后复发的风险预测。

Ki-67为与细胞增殖相关的核抗原，其功能的展现与细胞增殖密切相关，已有研究提出Ki-67过度表达与肿瘤浸润、分化程度及转移有关〔19〕。王明婕等〔20〕研究指出，Ki-67表达的高低，可为临床评估细胞增殖情况提供有效依据。本研究结果提示SNIP细胞增殖能力明显增强，并猜测Ki-67参与了交界性肿瘤的复发。CK为细胞骨架蛋白重要成分，在不同组织中呈现不同表达形式，CK10为Ⅰ型CK，即酸性CK细胞，往往在分化成熟的上皮组织中表达较多，可作为鳞状上皮分化重要标志，以往研究多侧重于皮肤，在鼻腔疾病中研究较少。宋云韬等〔21〕研究指出，CK-10在SNIP疾病发生、发展中均具有重要作用，且还可能与Ki-67有协同作用。本研究结果提示SNIP患者术后复发，CK10检测呈阳性，推测在SNIP患者术后，可通过检测CK10、Ki-67是否阳性确定术后复发情况。

虽然SNIP复发机制仍在探索过程中，但迄今为止，医学界已经针对慢性炎症、吸烟、病毒感染、环境污染物接触等进行大量研究。研究提出，HPV在感染呼吸道黏膜后，会导致局部细胞出现柱状细胞及鳞状细胞的移行化生，导致原有病变向SNIP发展〔22〕。且有研究提出，HPV亚型与SNIP恶变有关〔23〕。本研究结果提示HPV亚型的感染与SNIP术后复发无关。

综上，年龄>70岁、吸烟史、Ⅱ～Ⅲ临床分级是影响老年SNIP术后复发的独立危险因素，且以上述因素建立预测模型发现，在年龄、吸烟史、临床分级在老年SNIP术后复发中具有较佳的预测效能，除预测模型构建外，本研究还提出，SNIP患者在术后随访期间，可针对CK10、Ki-67进行监测，为复发的预测及确定提供辅助手段。但本研究的不足之处在于未对危险因素与CK10、Ki-67水平关系进行分析，因此在后续研究中可适当扩大样本量对二者关系进行研究，为临床预防术后复发提供客观依据。