不同Wagner分级糖尿病足患者中血管生成因子相关性研究

朱文卓

关键词： 糖尿病足;Wagner分级;血管内皮生长因子;人低氧诱导因子1;人成纤维生长因子

【中图分类号】  R587.1【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）15--01

Abstract：Objective： To investigate the relationship between the levels of VEGF， HIF-1 and FGF in serum and patients with different Wagner grades foot ulcer. Methods： Diabetic foot patients admitted to our hospital were divided into groups according to different Wagner grades， and non-diabetic patients admitted for trauma in the same period were selected as the control group. Blood VEGF， HIF-1 and FGF levels were measured. Results：Wagner grade 3-4 group compared with Wagner Grade 0 group and normal control group， serum VEGF level decreased （t=5.709，p=0.002，t=-2.957，p=0.047），while HIF-1 and FGF level showed no statistical difference between Wagner groups and normal control group.Conclusion： the changes in the level of VEGF in Wagner 3-4 group may be an important reason to inhibit wound healing.

Key words：Diabetic foot; Wagner grade; VEGF; HIF-1; FGF

糖尿病足溃疡是皮肤创面愈合不良所致，是一种慢性过程，属于常见难愈性溃疡之一，是由多种细胞因子参与的复杂过程，在创面修复增生期，巨噬细胞分泌血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）促进新生组织中的血管形成，其中VEGF有刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新生血管的作用，是溃疡愈合必不可少的生长因子。因此，研究认为，糖尿病足溃疡的治疗可以通过控制 VEGF 的表达从而调控新生血管的形成来实现。为此，作者检测了糖尿病足患者与对照组的VEGF、HIF-1、FGF水平，观察其与足损伤的关系，以期为糖尿病足的治疗提供实验依据。

1.资料与方法

1.1研究对象： 2021年1-8月我院内分泌科住院的2型糖尿病足患者40例，根据 Wagner分级分为3组，所有糖尿病患者均符合世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准;无合并嚴重的心肝肾功能不全，无严重下肢血管闭塞。对照组为同期因外伤收治的非糖尿病患者作为对照组10 例，行 OGTT 试验排除糖尿病。

1.2实验方法：

1.2.1一般情况采集：收集年龄、体重指数、肾功、血脂、糖化血红蛋白等资料。

1.2.2 ELISA 法检测糖尿病足患者和对照组血清中VEGF、HIF-1、FGF水平。

1.3统计学方法： 应用SPSS 22.0 统计学软件进行分析。计量资料采用x±s 表示，符合正态分布的多组之间的比较采用 one-way ANOVA分析，组间比较采用配对t检验，P< 0.05 为差异有统计学意义。

2. 结果

基线临床资料 本研究包含了糖尿病足 Wagner 0 级患者 18 例，Wagner 1-2级14例，Wagner 3-4级8例。各组患者的年龄、体重指数、血肌酐、血脂等各项临床指标无统计学差异。糖化血红蛋白对照组低于糖尿病足组，但在糖尿病足各组间没有差异（表 1）。

血清 VEGF、HIF-1、FGF测定结果见表2，与对照组相比，不同Wagner分级糖尿病足组患者血清中VEGF水平随分级增加逐渐下降，差异具有统计学意义（f=4.666，p=0.011）。分组比较后发现， Wagner 3-4 级组与Wagner 0级组和正常对照组相比，血清中VEGF水平下降具有统计学意义（t=5.709，p=0.002，t=-2.957，p=0.047），而HIF-1水平和FGF水平随Wagner分级增加而升高，但无统计学意义。

溃疡的愈合是由细胞因子、细胞外基质及多种其他细胞分子参与的复杂生理过程[1]。糖尿病足溃疡患者由于多种因素引起的血管发生障碍，致使其溃疡创面愈合延迟。目前认为，VEGF是一种特异性作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子[2]，VEGF在糖尿病患者全身的表达具有差异。在慢性高糖的影响下，VEGF在视网膜中呈现较高的表达[3];然而在糖尿病肾病以及糖尿病溃疡伤口中，VEGF的表达是下降的[4]。本研究中糖尿病足溃疡患者血清VEGF的水平较非糖尿病组下降，这种下降在Wagner3-4级以上患者更为显著，存在统计学差异，这与既往研究结果一致[5]。而糖尿病足患者VEGF水平的下降可能与血管内膜增厚、内皮细胞迁移延迟以及伤口愈合时间延长等关系密切。

低氧诱导因子-1（HIF-1）是一种在缺氧细胞中稳定表达的转录因子，在缺氧情况下，其表达增加有利于血管内皮细胞增殖及血管形成;同时在血管内皮损伤或毛细血管受损丢失时大量表达[6]。在糖尿病足中，存在缺氧→HIF-1α→VEGF这一调控机制，在创伤愈合过程中，HIF-1可通过激活多种血管生成因子及促炎细胞因子等的表达来诱导血管发生，从而促进伤口愈合。本研究中不同Wagner分级糖尿病足溃疡患者血清HIF-1的水平随分级增加而升高，但没有达到统计学意义，考虑与样本量不足有关。

FGF在伤口愈合中发挥重要作用，FGF可通过刺激基质金属蛋白酶和尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂的合成来促进基底膜降解并迁移至创伤处，从而诱导后期血管的形成，VEGF可协同FGF刺激内皮细胞生长，促进伤口血管化进程。研究表明，在糖尿病足患者中，FGF表达升高的同时伴随着VEGF表达的下降，而在单纯糖尿病患者中这两个细胞因子的表达正好相反，说明FGF和VEGF的表达具有不同的时效性，但其具体作用机制还需探索。

因此，糖尿病足溃疡的治疗和预防可以通过控制 VEGF、HIF-1、FGF等细胞因子的表达，从而调控新生血管的形成而实现。关于是否可广泛用于糖尿病足的治疗，仍需要进一步的研究。

参考文献：

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ShibuyaM. VEGF-VEGFR Signals in Health and Disease[J]. Biomol Ther （Seoul）， 2014， 22：1–9.

CheungN， WongIY， WongTY. Ocular anti-VEGF therapy for diabetic retinopathy： overview of clinical efficacy and evolving applications[J]. Diabetes Care， 2014， 37：900–905.

張新焕，郭颖，陈黎红，等. 血管内皮生长因子基因3'-非翻译区C936T多态性与2型糖尿病肾病相关[J]. 中华内分泌代谢杂志，2008，24：299–301.

王瑛，但齐琴，王庆萍，等. 人脐带间充质干细胞治疗大鼠糖尿病神经性足溃疡的疗效及VEGF表达变化[J].四川大学学报（医学版），2014，45：29–33.

李晓娥，郭伦锋.硫辛酸联合前列地尔治疗糖尿病足的临床效果及对血清VEGF、bFGF和IGF-1的影响[J].解放军医药杂志，2019，31（6）：50-53.

基金项目：云南省教育厅科学研究基金项目（项目编号：2021J0241）