低血糖症原因概述

郑宇钰 杨垠浩 杨健 林志宏 郑建中

【摘要】低血糖是临床常见现象，低血糖发作可增加患者的并发症、影响患者的生存质量，引起低血糖症的原因有很多，本文就低血糖发生原因进行综述。

【关键词】低血糖症;原因;综述

一、低血糖症的概述

低血糖症（hypoglycemia）是由多种原因引起的血浆（或血清）葡萄糖浓度过低、并足以引起相应症状和体征的一组临床综合征。而当血浆葡萄糖浓度升高后，症状和体征也随之而消退。病人常以交感神经兴奋和（或）神经精神及行为异常为主要特点，如面色苍白、出汗、震颤、心悸、焦虑、出汗、饥饿、感觉异常、说话含糊、注意力不集中、疲倦等症状;血糖浓度更低时还可以出现癫痫样发作、昏迷甚至死亡。对于非糖尿病患者，低血糖症的诊断标准为血糖<2.8mmol/L，而接受药物治疗的糖尿病患者只要血糖浓度<3.9mmol/L就属于低血糖。然而，对于反复发作的低血糖病人，这一阈值则会向更低的血糖浓度偏移。低血糖症可分为胰岛素介导性和非胰岛素介导性两大类;美国糖尿病学会（ADA）根据其严重程度又可分为重度低血糖、有症状低血糖、无症状低血糖、可疑症状低血糖及相对低血糖。

二、低血糖症的危害

⑴低血糖症与脑损伤：Tam等人报道，新生儿低血糖（葡萄糖<2.6mmol/L）与新生儿脑病的发生率增加3.72倍相关，与不良运动和认知结果增加的发生率增加4.82倍相关。此外，婴儿低血糖症可能与脑损伤有关，如癫痫发作、发育迟缓或长期神经元丧失，常发生在存在新生儿窒息、母亲糖尿病或小于胎龄儿（GA）中。一项国外研究显示新生儿低血糖脑损伤的核磁共振最常见的异常部位是顶叶和枕叶损伤，一些异常位于大脑皮质后部，与脑室周围病变相关。我国的研究认为新生儿低血糖患儿顶枕部易受损，其可能是与枕顶部位皮层具有较为丰富的神经元及突触，代谢中需要大量的糖分，患儿发生低血糖后易产生代谢障碍，严重损伤神经细胞，包括严重的精神运动迟缓和癫痫。Arhan等人发现中位年龄为1.5岁的新生儿低血糖后发生癫痫的核磁共振结果为双侧枕部神经胶质增生，枕叶皮质萎缩、顶叶脑胶质增生、顶叶皮质萎缩或枕叶瘢痕，这与新生儿期不同。而成人低血糖性脑病则以分布于双侧基底节、海马、大脑皮质颞、枕灰质和/或黑质为特征。一个案例分析显示一位81岁男性，患有糖尿病（糖化血红蛋白8.2%）和胰腺癌，因低血糖昏迷入院后行头颅核磁共振示弥漫性皮质损伤，意识恢复后，他的认知能力很差（简易精神状态检查（MMSE）12/30），不伴抽搐。14天后血糖控制良好后，行第二次核磁共振扫描显示成像较前有所改善，认知能力也较前好转。

⑵低血糖与认知障碍：葡萄糖是脑细胞唯一的基本能量来源，由于大脑无法储存或合成葡萄糖，因此葡萄糖会被大脑迅速利用。严重低血糖会损害海马体，导致认知障碍。急性低血糖会导致需要高度注意力和集中力的大脑活动中断，故而导致工作记忆和延迟记忆受损。除急性影响外，长期反复严重低血糖暴露对大脑结构和记忆功能也有有害影响。在糖尿病患者中，反复出现的严重低血糖会导致认知功能受损，是认知能力下降的危险因素，即使血糖恢复到正常范围，糖尿病患者反复出现的严重低血糖也会对大脑结构产生有害影响，并导致认知障碍。胰岛素或胰岛素类似物已成功降低糖尿病患者的高血糖，但复发性低血糖是胰岛素治疗的主要并发症。长期反复低血糖的糖尿病患者与认知障碍相关的认知评分较低。一项对1型糖尿病患儿的研究表明，在发育期间高频率和早期暴露于严重低血糖对空间长期记忆表现有负面影响。

⑶低血糖与心肌损伤：低血糖时会激活交感-肾上腺系统，导致显著的血流动力学变化，如心率加快、心肌收缩力增强、血管阻力和血压改变，所有这些都会加重心肌缺血和损伤，尤其是已有冠心病的患者。此外，严重低血糖（severe hypoglycemia，SH）释放的较高水平的儿茶酚胺和其他神经激素肽也会导致炎症生物标志物、细胞粘附分子、血液粘度和血小板聚集水平的增加，并创造血栓形成环境，增加心肌梗死的风险。研究还表明，SH可改变心脏复极，延长QT间期，这可能导致心律失常，不仅导致房性和室性心律失常增加，而且可导致危及生命的室性心动过速和心源性猝死。

三、低血糖症原因

3.1非糖尿病病人的低血糖症

⑴肝源性低血糖：空腹状态下人体主要依赖肝脏的糖原分解和糖异生作用来维持血糖的恒定。肝源性低血糖症的发病机制可能与下列因素有关：①肝细胞大量死亡和功能衰竭：最常见于中毒性肝炎、脂肪肝、暴发性病毒性肝炎、胆管炎等所造成的肝脏结构大量迅速破坏，肝组织破坏在80%以上，肝糖原的合成、储存、分解及糖异生作用减弱，胰岛素代谢清除率下降，门静脉与周围循环出现分流，产生相对的高胰岛素血症等致低血糖;②先天性的糖代谢障碍：常见于与糖代谢有关的酶缺陷所致的遗传代谢性肝病，肝糖原分解或糖异生障碍而发生低血糖，常见于糖原累积病、果糖1，6-二磷酸酶缺乏症、半乳糖血症等;③肝肿瘤性低血糖：原发性肝癌伴发低血糖症可达27%。发生机制可能為肝细胞异位分泌胰岛素样物质，如胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 2（IGF-2））相关性低血糖症;肿瘤抑制胰岛素酶或分泌胰岛β细胞刺激因子使胰岛素分泌过多或糖原储存过多;肝组织被大量破坏，肝糖原生成不足;肝癌组织生长对葡萄糖需要增加，可能与肝癌组织的糖原酵解增加、消耗过多、从丙氨酸异生的糖原减少有关。

⑵肾源性低血糖：慢性肾衰竭（CRF）时肾糖原分解和肾糖原异生减少，肾廓清胰岛素减少而易发生低血糖。韩艳等的研究中指出，CRF患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症的现象，由于CRF患者肾脏降解和清除激素的能力不足，延长了其在患者体内的半衰期，如胰岛素和C肽在血浆中蓄积引发一系列症状。CRF时糖代谢紊乱机制是多方面的，主要包括：①胰岛素抵抗;②肝葡萄糖输出增加;③胰岛素分泌异常;④肾脏对胰岛素清除率下降。

⑶营养不良所致的低血糖：①当机体消耗脂肪时，葡萄糖成为唯一的能源物质，易致低血糖症;②严重肌萎缩的病人，可能由于肌肉不能为肝脏进行糖异生提供足够的原料，较难维持正常血糖浓度;③神经性厌食症病人病情发展出现严重肝功能损害时，可出现自发性低血糖。

⑷非胰岛β细胞瘤致低血糖症：①肿瘤组织代谢旺盛，利用葡萄糖增多，且患者进食不足，肝糖原耗竭，从而造成低血糖;②肿瘤释放IGF-2等具有胰岛素活性的物质，抑制机体胰高糖素和生长激素的分泌;③肝脏占位性病变使肝糖原生成受抑制，某些肿瘤分泌可降低血中游离脂肪酸的活性物质，使糖异生原料缺乏。

⑸自身免疫性疾病所致低血糖症：自身免疫性疾病所致低血糖症与抗胰岛素自身抗体和抗胰岛素受体自身抗体形成有关。①抗胰岛素抗体可与胰岛素结合，形成无生物活性的复合物，并使胰岛素的降解减少，当胰岛素与抗体突然解离释放出大量游离胰岛素即可造成低血糖症;②抗胰岛素受体抗体具有很强的胰岛素活性，其活性比胰岛素强10倍，抗胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合产生类胰岛素作用也可引起低血糖。应用胰岛素或甲巯咪唑、卡比马唑青霉胺等药物可使机体产生胰岛素自身抗体。

⑹反应性低血糖症：主要是由植物神经功能失衡，迷走神经兴奋性增高所致。所有能引起空腹低血糖的疾病均是引起反应性（餐后）低血糖症的病因。此外还有一些特殊病因和机制：①Roux-en-Y胃搭桥术、袖式胃切除术和胃束带术后均可发生低血糖。胃切除术后食物从胃排至小肠速度加快;肝硬化患者营养物质快速消化吸收刺激胰岛素大量分泌，其分泌高峰晚于血糖高峰，多于进食后2小时左右引起继发性急性低血糖;②早期2型糖尿病病人胰岛素快速分泌相出现障碍，胰岛素从胰腺β细胞释放延迟，表现为葡萄糖耐量试验（OGTT）的早期为高血糖，继之发生迟发性低血糖;③特发性反应性低血糖，可能与胰高血糖素受体的降解和受体敏感性下降及分泌障碍有关。

⑺婴儿低血糖症：婴幼儿头部相对较大，需要相对较高的葡萄糖含量维持血糖水平。新生儿尤其是早产儿、低体重出生儿糖原和脂肪储备有限，在葡萄糖摄入不足时主要依靠糖异生维持血糖;加之为大脑提供能量的非酯化脂肪酸和酮体减少，糖异生机制不健全易发生低血糖症。因此，体内适当的血糖调节信号（胰岛素及升高血糖激素水平）、肝脏结构和酶的完整性、糖异生前体物质的含量等因素极为重要。血糖调节机制的任何一个环节受损均可导致低血糖反复发作。婴幼儿低血糖的主要原因为①高胰岛素血症性低血糖，如婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖（CHI）是一种既有家族性也有散发性病例的遗传病，以胰岛素分泌失调为特征;②短暂禁食不耐受;③糖代谢相关酶系缺乏。

⑻内分泌疾病所致低血糖症：主要见于腺垂体功能减退和肾上腺皮质功能减退症。氢化可的松可直接激活有关肝糖异生酶的活性，使糖异生的前体物质生成增多，所以，氢化可的松缺乏时可致糖异生作用減弱，肝糖原耗损，机体对胰岛素敏感性增加，肠道对葡萄糖的吸收减弱，导致血糖水平降低。还可见于功能性神经内分泌瘤，胰岛素瘤。伴有高胰岛素血症的低血糖症还应考虑非胰岛素瘤源性低血糖综合征（NIPHS），也伴有胰岛增大和胰岛细胞增生症。

⑼药物性低血糖症：低血糖可能由其他药物（包括酒精）所致，另外还包括喹诺酮类、喷他脒、奎宁、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂和胰高血糖素样肽-1（IGF-1）、英夫利昔单抗、包含9种阿片类药物（可待因、芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、曲马多、丁丙诺啡和纳布啡）、利奈唑胺、肝素、泮托拉唑。

⑽其他原因：荔枝被认为含有氨基酸（亚甲基环丙基甘氨酸，一种低甘氨酸A的同源物），干扰糖异生和脂肪酸β氧化。在营养不良儿童肝糖原储备耗尽（由于错过进餐和贫穷相关的饥饿）的背景下由于过量食用荔枝，亚甲基环丙基甘氨酸循环水平升高，导致低血糖，甚至脂肪酸的糖异生和β氧化受阻，导致严重的脑病。

3.2糖尿病性低血糖症

在对糖尿病患者治疗过程当中，外源性胰岛素和刺激内源性胰岛素分泌的药物（如促胰岛素分泌剂：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈）会刺激葡糖糖的利用增加，如果使用不当可引起低血糖，甚至是严重或致死性低血糖的发生。在用于2型糖尿病的药物中，胰岛素增敏剂（二甲双胍、噻唑烷二酮类）、葡萄糖苷酶抑制剂、IGF-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）和二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-IV）引起低血糖的风险较小。糖尿病患者的低血糖高危因素包括以下几点：①低血糖高危人群：存在无感知低血糖病史、全天血糖波动大且反复出现低血糖状况、糖尿病病程长（>15年）且存在严重伴发病的患者。②药物因素：药物的不规范使用是导致低血糖发生高的重要影响因素，如药物选择不当、过量使用降糖药物、不遵医用药、联合使用降糖药物等。③饮食因素：患者由于害怕因饮食过量出现高血糖而减少进食量且增加运动量，降糖药物的用量未及时进行调整;医嘱药物剂量所针对的用餐量同患者实际进餐量存在差异;患者未按时按量进食，以上情况均导致低血糖发生。④运动因素：受多种因素影响，糖尿病患者不能坚持进行定时、适量的运动，且未合理控制运动强度，容易发生低血糖事件。⑤生活不良习惯因素：饮食调节不良、情绪控制不良、运动强度控制不良是导致糖尿病患者发生低血糖的生活因素。⑥应激状态：糖尿病患者在出现感染和腹泻等状况后出现低血糖的可能性较高，需及时对药量进行调整。⑦无规律血糖监测：当症状性低血糖反复发作时，患者未对血糖进行规律的监测。⑧中医认为，糖尿病多因过度劳累、情志失调、饮食不合理、禀赋不足而发生，胃、脾、肺、肾为此症主要病位，患者多痰湿瘀滞、耗气伤阴、阴损及阳、日久化热、病久及肾。中医辨证原因：中医将糖尿病低血糖分为心脾两虚型、肝虚风动型、痰热扰窍型、气虚阳脱型4种，认为糖尿病低血糖的发生同多种因素作用有关，因此中医辨证治疗原则应为活血化瘀、健脾益气、安神除湿。

參考文献

[1] Tam EW， Haeusslein LA， Bonifacio SL， et al. Hypoglycemia is associated with increased risk for brain injury and adverse neurodevelopmental outcome in neonates at risk for encephalopathy. J Pediatr. 2012;161：88-93.

[2] Rozance PJ. Update on neonatal hypoglycemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21：45-50.

[3] Gu， Mei-Hong et al. “Brain Injury in Neonatal Hypoglycemia： A Hospital-Based Cohort Study.” Clinical medicine insights. Pediatrics vol. 13 1179556519867953. 8 Aug. 2019.

[4] 苌俊明，李德亮，朱萍，赵杰，安静.CT与MRI检测新生儿低血糖脑损伤的价值比较[J].中国CT和MRI杂志，2019，17（01）：15-18.

[5] Menni F， de Lonlay P， Sevin C， et al. Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics. 2001;107： 476-479.

[6] Arhan E， Öztürk Z， Serdaroğlu A， Aydın K， Hirfanoğlu T， Akbaş Y. Neonatal hypoglycemia： a wide range of electroclinical manifestations and seizure outcomes. Eur J Paediatr Neurol. 2017;21：738-744.

[7] Fujioka M， Okuchi K， Hiramatsu KI， Sakaki T， Sakaguchi S， Ishii Y. Specific changes in human brain after hypoglycemic injury. Stroke. 1997;28：584-587.

[8] Aiba， Yosuke et al.“Diffuse Cortical Injury by Hypoglycemia.”Internal medicine （Tokyo， Japan） vol. 58，16 （2019）： 2415.

[9] Puente， Erwin C et al. “Recurrent moderate hypoglycemia ameliorates brain damage and cognitive dysfunction induced by severe hypoglycemia.”Diabetes vol. 59，4 （2010）： 1055-62.

[10] Sommerfield Andrew J et al. Short-term， delayed， and working memory are impaired during hypoglycemia in individuals with type 1 diabetes.[J]. Diabetes care， 2003， 26（2） ： 390-6.

[11] Hershey， Tamara et al. “Frequency and timing of severe hypoglycemia affects spatial memory in children with type 1 diabetes.” Diabetes care vol. 28，10 （2005）： 2372-7.

[12] Feinkohl， Insa et al. “Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes： the Edinburgh type 2 diabetes study.” Diabetes care vol. 37，2 （2014）： 507-15.

[13] Chen YX， Liu ZR et al. Effect of recurrent severe hypoglycemia on cognitive performance in adult patients with diabetes： A meta-analysis. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2017;37（5）：642-648.

[14] Kirchhoff， B A et al. “Hypoglycaemia-induced changes in regional brain volume and memory function.” Diabetic medicine ： a journal of the British Diabetic Association vol. 30，4 （2013）： e151-6.

[15] Ebadi， Seyed Alireza et al. “Hypoglycemia and cognitive function in diabetic patients.” Diabetes & metabolic syndrome vol. 12，6 （2018）： 893-896.

[16] The ARIC Study. Severe hypoglycemia and elevated high-sensitivity cardiac troponin T in older adults with diabetes. J Am Coll Cardiol 2016;68. 1370–f1.

[17] Everett BM， Cook NR， Magnone MC， et al. Sensitive cardiac troponin T assay and the risk of incident cardiovascular disease in women with and without diabetes mellitus： the Women’s Health Study. Circulation 2011;123：2811–8.

[18] Wright RJ， Newby DE， Stirling D， Ludlam CA，Macdonald IA， Frier BM. Effects of acute insulin-induced hypoglycemia on indices of inflammation：  putative  mechanism  for  aggravating vascular disease in diabetes. Diabetes Care 2010;33：1591–7.

[19] Tsujimoto T， Yamamoto-Honda R， Kajio H，et al. Vital signs， QT prolongation， and newly diagnosed cardiovascular disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2014;37：217–25.

[20] Landstedt-Hallin L， Englund A， Adamson U，Lins PE. Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. J Intern Med 1999;246：299–307.

[21] Ndububa DA， Ojo OS， Adetiloye VA， et al .The incidence and characteristics of some paraneoplastic syndromes of hepatocellular carcinoma in Nigerian Patients[ J] .Eur J Gastroenterol Hepatol， 1999， 11：1401 -1404 .

[22] 韩艳，李运博，吴春雷，邓华英.3～5期慢性肾脏病患者VitD_3水平与胰岛素释放的关系研究[J].中国免疫学杂志，2016，32（03）：405-409.

[23] Furuta S， Ozawa Y， Maejima K， et al .Anorexia nervosa with severe liver dysfunction and subsequent critical complications [ J] .Intern Med， 1999， 38 ：575 -579.

[24] 曹懷敏，王佳佳.糖尿病低血糖的相关情况综述[J].糖尿病新世界，2018，21（06）：195-196.

[25] Brix， Johanna Maria et al. “Frequency of Hypoglycaemia after Different Bariatric Surgical Procedures.” Obesity facts vol. 12，4 （2019）： 397-406.

[26] Sinha， Sukesh Narayan et al. A recurring disease outbreak following litchi fruit consumption among children in Muzaffarpur， Bihar-A comprehensive investigation on factors of toxicity. PLoS One. 2020;15（12）：e0244798. Published 2020 Dec 31.

[27] 刘莉，王加伟.糖尿病低血糖中医治疗临床分析[J].中国卫生产业，2013，10（24）：38-39+41.