穿心莲内酯治疗慢性心力衰竭的临床研究

张金龙，耿慧君，米增杰，祁法林，张 清

1.南通大学第四附属医院心内科，江苏 盐城 224000；2.南通大学第二附属医院心内科，江苏 南通 226000

慢性心力衰竭（CHF）为心内科的常见病和多发病，虽然得益于诊治水平的进步，其预后仍不理想，为十分棘手的医学难题。炎症因子过度释放、神经内分泌激活及心肌重塑导致CHF的发生及不断恶化进展。而这些CHF相关的生物标志物B型脑钠肽（BNP）常用于心衰的诊治以及预后的判断。而其他一些生物标志物如白细胞介素-6（IL-6）、脂联素（APN）、可溶性生长刺激表达基因-2蛋白（ST-2）等在既往的研究中均能反应心衰中炎症因子的激活，心肌纤维化及重构程度等。这些具有代表性的生物标志物可用于评估心衰的进展。目前心衰的治疗主要是干预上述进展过程，穿心莲内酯是临床中常用的抑制炎症，免疫调节的药物，广泛用于一些感染性疾病的治疗，目前尚未有在慢性心力衰竭中的研究。在动物研究中发现，其对内毒素诱发心肌损害的小鼠心功能具有良好的保护作用［1］，因此，本研究目的在于探索穿心莲内酯对心衰发生发展过程中生物标志物的影响，同时观察其对CHF患者急性加重时的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择南通大学第四附属医院（盐城市第一人民医院）心血管内科2017年9月—2019年6月收治的慢性心力衰竭住院患者80例，其中男性48例，女性32例，平均年龄为（69.8±10.6）岁，按随机数表法将80例患者分为两组：其中观察组40例，其中男性22例、女性18例，年龄45～78岁，平均年龄（70.3±10.2）岁，平均病程（6.8±4.3）年。对照组为40例，男19例、女21例，年龄42～77岁，平均年龄（69.8±10.6）岁，平均病程（7.3±2.3）年。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。按纽约心功能标淮分级（NYHA）结果为：NYHA-Ⅱ级患者为9例，NYHA-Ⅲ级患者为26例，NYHA-Ⅳ级患者为45例。纳入标准：所有患者均采用Framingham心力衰竭诊断标准明确诊断。排除标准：（1）心脏瓣膜病。（2）先天性心脏病及肺源性心脏病。（3）心肌炎及近期有急性心肌梗死。（4）慢性感染性疾病。（5）严重肝肾功能不全及代谢紊乱或者肿瘤。本研究经医院医学伦理委员会批准后进行试验，所有受试者均完成试验，治疗过程中，未出现严重不良反应及并发症，无受试者退出。

1.2 治疗及检测方法

对照组根据慢性心衰治疗指南及结合患者病情给予沙库巴曲缬沙坦或者血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素受体抑制剂，醛固酮受体拮抗剂，β-受体阻滞剂等药物抗心衰治疗，此外也常规使用洋地黄及米力农强心剂等常规方法治疗。如合并有高血压病，糖尿病等危险因素，则使用阿司匹林及降压，控制血糖，调脂药物等。而观察组则在对照组常规慢性心衰药物治疗基础上加用穿心莲内酯（天士力，天士力医药集团，国药准字Z20040078）0.15 g，每日3次，两组患者均治疗10 d。

1.3 观察指标及其检测方法

两组患者的临床疗效通过临床症状、体征及NYHA分级改善程度来判定。治疗无效：心力衰竭症状及体征，NYHA分级无改善或恶化。治疗有效：心力衰竭症状及体征有所减轻，NYHA分级改善1级。治疗显效：心力衰竭症状及体征消失或基本消失，NYHA分级改善≥2级。所有入选对象均于清晨空腹安静状态下采肘静脉血后分离血浆，采用ELISA法测定血浆BNP(pg/mL)，IL-6(ng/mL)，脂联素(mg/L)，ST-2蛋白(ng/mL)水平。脂联素及IL-6试剂盒购买于上海西塘生物科技有限公司提供，使用由美国Rapidbio（RB）公司生产的BNP试剂盒，使用由美国Abcam公司生产的ST-2蛋白试剂盒。严格按照说明书进行操作进行生物标志物测定记录数据。住院期间常规计算体重指数（BMI），检测肝肾功能，甘油三酯（TG），低密度脂蛋白（LDL），采用GE system彩色多普勒心脏超声，检测反应心脏功能的指标左室射血分数（LVEF%）。将两组患者治疗前后血浆BNP，IL-6，脂联素，ST-2蛋白水平差值进行统计学比较。

1.4 不良反应

观察两组患者治疗期间不良反应发生的情况，如发热，过敏，寒颤，皮疹，肝肾功能异常等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各观察值情况

对照组及通过穿心莲内酯治疗的观察组各观察值基线比较结果提示，对照组与观察组的各观察指标比较，差异无统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者各观察值情况（±s）

表1 两组患者各观察值情况（±s）

项目年龄(岁)BMI（kg/m2）LVEF(%)TG(mmoL/L)LDL(mmoL/L)BNP(pg/m L)IL-6(ng/m L)APN(mg/L)ST-2(ng/m L)对照组(n=40)70.30±10.20 21.42±1.02 38.65±4.46 1.03±0.64 2.67±0.87 407.47±92.16 109.44±18.56 14.39±3.68 131.09±43.03观察组(n=40)69.80±10.60 21.63±3.13 39.21±4.43 0.97±0.85 2.78±0.77 411.51±84.09 110.24±18.71 14.42±3.26 136.13±42.81 P值0.92 0.12 0.68 0.61 0.71 0.95 0.85 0.83 0.63

2.2 CHF患者不同分级各观察值情况

NYHA-III级的患者各观察值水平较NYHA II级的患者显著增高，差异有统计学意义（P＜0.01），而NYHA-IV级的患者各观察值水平较NYHA-III级的患者也显著增高，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 CHF患者不同NYHA分级各观察值情况（±s）

表2 CHF患者不同NYHA分级各观察值情况（±s）

a表示NYHA-Ⅲ级与NYHA-II级观察值比较，P＜0.01；b表示，NYHA-Ⅲ级与NYHA-ⅠⅤ级观察值比较，P＜0.01。

项目BNP(pg/mL)IL-6(ng/mL)APN(mg/L)ST-2(ng/mL)CHF组NYHA分级NYHAII级（n=9）262.74±33.43 79.82±14.87 9.03±2.06 58.79±12.24 NYHA-III级（n=26）361.81±27.09a 98.36±10.48a 12.53±2.23a 104.52±15.01a NYHA-IV级（n=45）470.17±61.11b 122.75±18.52b 16.62±2.20b 166.04±19.82b F值83.3 90.9 58.4 190.1 P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

2.3 两组患者CHF临床疗效情况

通过穿心莲内酯治疗的观察组临床疗效的总有效率显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者CHF临床疗效情况

2.4 两组患者治疗前后各观察指标情况

观察组患者治疗前后BNP、IL-6、APN、 ST-2蛋白水平差值大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后各观察指标情况（±s）

表4 两组患者治疗前后各观察指标情况（±s）

a表示与治疗前比较，P＜0.01。

组别对照组观察组t值P值BNP(pg/m L)治疗前410.47±92.16 411.51±84.17 0.37 0.95治疗后354.06±61.45a 329.74±54.13a 5.50＜0.01 IL-6(ng/m L)治疗前109.44±18.56 110.24±18.71 0.75 0.85治疗后90.76±14.31a 76.55±17.79a 9.00＜0.01 APN(mg/L)治疗前14.41±3.68 14.42±3.27 0.73 0.97治疗后12.01±3.31a 10.56±2.93a 5.80＜0.01 ST-2(ng/m L)治疗前131.09±43.03 136.13±42.81 0.20 0.65治疗后110.87±33.81a 101.16±31.86a 4.50＜0.01

2.5 两组患者不良反应情况

两组患者治疗期间不良反应率均较低，其中对照组患者中仅有1例诉有心悸感，1例发生皮疹，总不良反应发生率为5.0%（2/40）。观察组中患者仅有2例发生皮疹，1例诉有恶心不适感，总不良反应发生率为7.5%（3/40）。两组患者治疗期间总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.21， P=0.5）。

3 讨论

炎症因子和神经内分泌的激活，以及心肌纤维化发生重构是CHF发生发展的主要机制。目前心衰的治疗除了传统的利尿、强心、扩张血管治疗外，其主要是通过抑制神经内分泌的激活来改善预后［2］。相关研究均证实CHF患者冠状动脉及心肌局部存在炎症因子异常高表达，而炎症因子的增高水平与患者预后关系密切，且可能参与后续心肌重构过程［3-4］，而炎症因子同样可以调节心肌纤维化生物标志物水平。

本研究中选择的几个生物标志物如B型脑钠肽（BNP）、白细胞介素-6(IL-6)、脂联素（APN)、可溶性生长刺激表达基因-2蛋白(ST-2蛋白)均在心衰的发生发展中起到一定的作用。本研究旨在通过检测上述标志物水平来探讨心衰患者的炎症因子及心肌纤维化激活的程度，穿心莲内酯对心衰发展过程中的炎症及心肌纤维化是否有抑制作用，从而改善患者的预后。

IL-6是炎症激活的重要标志物。本研究发现两组NYHA III级心衰患者IL-6水平高于NYHA II级患者，而NYHA IV级患者IL-6水平高于NYHA III级患者，进一步行相关分析结果显示治疗前IL-6升高水平与心功能恶化有关，心功能越差，IL-6水平升高越显著。证实了CHF患者随着心功能的恶化，炎症因子激活的程度越重。最近的规模较大的临床研究发现，CHF大部分患者出现IL-6水平升高，且与铁缺乏，LVEF降低，心房颤动和较差的临床预后有关。这些发现提示可进一步研究IL-6作为CHF患者的治疗靶标［5-6］。

IL-6，NF-κB等炎症因子尚可以调节APN和ST-2蛋白水平。APN是一种脂肪细胞分泌的脂肪因子。ST-2蛋白是白介素1受体家族成员之一，当心肌细胞机械张力会导致大量分泌，从而发生心肌纤维化，导致心室功能障碍［7］。APN和ST-2蛋白经研究证实为心肌纤维化和心室重构的重要标志物。本研究发现两组NYHA III级患者APN及ST-2蛋白水平高于NYHA II级患者，而NYHA IV级患者APN及ST-2蛋白水平高于NYHA III级患者，进一步行相关分析结果显示治疗前患者的APN及ST-2蛋白水平升高与NYHA有关，心功能越差，APN及ST-2蛋白水平升高越显著。说明CHF患者存在心肌纤维化的慢性激活，随着心衰的恶化，纤维化激活的程度越重。2017年《美国心脏病学会基金会/美国心脏协会心衰管理指南》［8］认为中度和重度心力衰竭患者危险分层和预后评估的依据可以使用心肌纤维化生物学标志物（如ST-2蛋白），在临床中应该常规检测及应用。而既往的研究中发现APN同样可以判断CHF的预后。而BNP是指南推荐的CHF诊断，判断预后的重要指标，BNP水平升高通常提示患者存在心力衰竭并可能产生不良后果，在本研究中，BNP同样与心功能分级有关。

本研究选择穿心莲内酯来干预CHF过程中炎症因子的激活，结果提示IL-6较对照组显著降低，说明穿心莲内酯可以有效的抑制心衰发生过程中炎症的激活，可以改善心衰进展的可能。有研究证实，穿心莲内酯可以抑制NF-κB的活性［9］。NF-κB是促炎症基因表达的重要转录因子，TNF、 IL-6及IL-1等炎症因子可被其调节，从而促进炎症反应的发生、发展。此外，研究表明多种心血管疾病的发展过程均有NF-κB的参与，特别是在心衰的发生和发展中更为重要［10］，其导致的炎症及与凋亡反应在心衰整个病程中发挥重要作用。因为穿心莲内酯可通过多种途径的抑制炎症因子的表达，可以抑制心衰的进展。研究者既往的研究也证实穿心莲内酯可以通过抑制心肌细胞凋亡和IκB磷酸化来预防内毒素诱导的小鼠心脏功能衰竭，从而保护心功能，心脏彩超结果显示使用穿心莲内酯的左室射血分数显著增加。［1］

本研究发现，通过穿心莲内酯治疗后的CHF患者，其APN及ST-2蛋白水平较对照组也显著降低，说明穿心莲内酯可以抑制心衰患者的心肌纤维化的进展，其机制可能是通过影响IL-6及NF-κB途径，从而使心衰患者APN及ST-2蛋白的水平降低而抑制心肌纤维化。也有相关研究表明IL-6可以调节APN的水平，而心肌在受到机械牵拉刺激后，患者血清中ST-2蛋白水平会显著升高，同时也可以使IL-33分泌增加，两者结合后，激活下游多种信号蛋白，如NF-κB、从而使IL-5、 IL-4、 IL-13等多种炎症因子释放。而这些炎症因子进一步加重心肌纤维化的发展。穿心莲内酯可以通过抑制其中一些炎症因子的激活来预防纤维化的发生和进展。BNP是临床用于诊断心衰以及判断心衰预后的重要标志物，通过穿心莲内酯治疗后，患者的BNP水平较对照组显著降低，临床症状及NYHA分级明显改善，说明穿心莲内酯不仅仅可以抑制炎症因子及心肌纤维化的激活，可以在一定程度上改善患者的临床症状，而观察组在治疗过程中，未诉有不良反应，提示该药物的临床安全性。

本研究尚有一定的局限性，如样本例数偏少，未能随访监测患者生物标志物的变化，未能用心超来监测评估近期的心功能变化，另外，穿心莲内酯对ANP及ST-2蛋白的影响机制仍需进一步研究。但本研究证实穿心莲内酯对抑制CHF患者的炎症和纤维化的激活，具有一定的临床疗效。