来曲唑结合人绝经期促性腺激素对PCOS 不孕症患者疗效的影响

李凌，罗立雄

漳州市医院生殖医学科，福建漳州 363000

在临床妇产科疾病中， 多囊卵巢综合征是常见内分泌紊乱疾病，好发于育龄期女性群体，主要特征为激素过高或者是生化表现、卵巢多囊样改变、无排卵、或者是稀发排卵，临床表现主要为多毛、卵巢多囊改变及月经稀发，可引发患者出现不孕症、高雄激素血症等，一旦患者并发存在不孕症，不仅会对育龄期女性的生育功能造成影响， 甚至还会加大临床治疗难度[1-2]。 目前，临床暂未明确该疾病的发病机制，认为与代谢异常因素、遗传因素等有关，在治疗该疾病患者时，主要使用促排卵药物，诱导患者体内卵泡进行生长与发育，改善患者高雄激素血症、胰岛素敏感性，其中HMG、来曲唑及克罗米芬等属于常用药物，但不同药物所得疗效并不相同，且单一以某种药物展开治疗，疗效不理想[3-4]。 因此该研究以2016 年1月—2020 年12 月在该院就医的PCOS 患者 288 例为研究对象， 分析以联合用药方式实施治疗干预的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究纳入病例为回顾性选取288 例患PCOS合并存在不孕症的患者，以随机数表法分组。克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组：年龄22～38 岁；PCOS 合并不孕症病程 1～5 年； 体质量 25～82 kg；BMI 19～26.7 kg/m2。 来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组：年龄22～38 岁；PCOS 合并不孕症的病程1～5 年；体质量 22～85 kg；BMI 18～27 kg/m2。 对两组临床资料以统计学分析， 差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。 见表 1。 纳入标准：①满足 2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中有关多囊卵巢综合征诊断标准；②对该研究所应用药物无过敏史；③男方精液正常；④夫妻双方性生活正常未避孕、未孕1 年以上；⑤患者及其家属知情且同意；⑥有齐全病历资料；⑦首次接受促排卵治疗。 排除标准：①男方存在少弱精子症、不孕症者；②存在其他妇科疾病者；③存在抑郁症者；④存在糖尿病者；⑤存在甲状腺疾病；⑥依从性较低者；⑦中途退出者；⑧入组前3 个月有激素类药物使用史者。 经院内伦理委员会审查与批准。

表1 两组患者病例资料比较Table 1 Comparison of case data between the two groups

1.2 方法

在克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组中，提供克罗米芬（国药准字H31021107）与人绝经期促性腺激素（国药准字H20045720），其中克罗米芬药物自患者月经第5 天起服用，用药方式为口服，服用剂量 50 mg/次，服用 1 次/d，持续服用 5 d；人绝经期促性腺激素自月经周期第3～5 天起， 以肌注方式注入，首次注入剂量为75 U，肌注1 次/d，之后结合患者病情，合理增加药物剂量，最高为150 U/d，同时超声监测排卵， 在卵泡直径达18～20 mm 时注射HCG 10 000 U，叮嘱患者在注射 HCG 后 24～48 h 内同房。 在来曲唑（国药准字H19991001）结合人绝经期促性腺激素治疗组中， 人绝经期促性腺激素使用方法与克罗米芬组一致，在此基础上加入来曲唑，用药方式为口服，服用剂量为 2.5～5.0 mg/次，1 次/d。超声监测排卵， 在卵泡直径达18～20 mm 时注射HCG 10 000 U，于注射 HCG 后 24～48 h 内同房。 在治疗期间， 叮嘱两组患者饮食上以低脂、 低糖类食物为主，合理进行锻炼，共持续接受为期3 个月的周期治疗。

1.3 观察指标

①统计促排卵情况，观察卵泡成熟天数及HCG日内膜厚度， 以阴道B 超进行检测， 自患者月经第10 天起，观察卵泡数目、大小与子宫内膜形态、厚度等指标；②统计两组雌激素水平，观察指标包括E2（雌二醇），FSH（促卵泡激素）与 LH（黄体生成素），患者空腹状态抽取其静脉血液，以3 000 r/min 转速展开离心处理， 将所得上清液以全自动升华分析仪进行检测，以酶联免疫法检测LH，以放射免疫法检测FSH，以气相色谱法检测E2，分别在治疗前及经3个周期治疗后各检测1 次；③统计临床妊娠情况，观察指标包括妊娠率、双胎率与自然流产率；④统计不良反应，观察指标包括卵巢过度刺激综合征（OHSS）与呕吐。

1.4 统计方法

采用SPSS 18.0 统计学软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用（）表示，组间差异比较进行t 检验；计数资料采用频数和百分比(%)表示， 组间差异比较进行χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者促排卵情况比较

与克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组相比， 来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组卵泡成熟天数较短，HCG 日内膜厚度较厚， 差异有统计学意义（P＜0.05）；但两组卵泡大小与排卵率93.75% vs 92.36%差异无统计学意义（t=2.496，P=0.013；χ2=0.215，P=0.643）。 见表 2。

表2 两组患者促排卵情况对比（）Table 2 Comparison of ovulation induction between the two groups of patients（）

表2 两组患者促排卵情况对比（）Table 2 Comparison of ovulation induction between the two groups of patients（）

组别卵泡成熟天数 （d） HCG 日内膜厚度（mm） 卵泡大小（mm）克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组（n=144）来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组（n=144）t 值P 值13.0±1.7 9.1±1.6 20.047＜0.001 9.2±2.1 10.8±1.6 7.273＜0.001 17.9±2.4 18.1±2.6 0.498 1.013

2.2 两组患者雌激素水平指标对比

经分析两组治疗前雌激素各项指标， 差异无统计学意义（P＞0.05）；经治疗后，来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组雌激素指标低于克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3。

表3 两组患者雌激素水平指标对比（）Table 3 Comparison of estrogen levels between the two groups of patients （）

表3 两组患者雌激素水平指标对比（）Table 3 Comparison of estrogen levels between the two groups of patients （）

组别E2（pmol/L）治疗前 治疗后FSH（IU/L）治疗前 治疗后LH（IU/L）治疗前 治疗后克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组（n=144）来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组（n=144）t 值P 值192.7±14.5 193.0±14.2 0.177 0.859 181.2±8.0 165.7±10.1 14.436＜0.001 7.5±1.4 7.6±1.5 0.585 0.559 6.8±1.3 6.0±1.1 5.637＜0.001 12.5±1.9 12.4±2.0 0.435 0.664 7.1±1.2 5.4±1.5 10.620＜0.001

2.3 两组患者临床妊娠情况对比

经分析两组临床妊娠情况， 来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组更优， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表 4。

表4 两组患者临床妊娠情况对比[n(%)]Table 4 Comparison of clinical pregnancy between the two groups of patients [n(%)]

2.4 两组患者不良反应对比

经分析两组用药治疗不良反应， 克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组总发生例数较高， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 5。

表5 两组患者不良反应对比Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients

3 讨论

目前，临床尚未完全明确PCOS 发病原因，且无彻底根治方法，认为该疾病发生与遗传、肾上腺功能紊乱等因素有着密切关联， 在治疗上多以药物方式来诱导排卵，降低患者体内雄激素水平，但临床用药物种类较多，且疗效不一[5-6]。克罗米芬是临床常用药物，其能够与垂体雄激素的受体相竞争，模拟出低雌激素的状态， 负反馈刺激内源性促性腺激素进一步分泌，从而促进卵泡进行生长与发育。但该药物在应用后，患者累积妊娠率比较低，并且部分患者还会对其出现抵抗现象，从而造成促排卵失败[7-8]。克罗米芬药物的抗雌激素效应不仅会对患者宫颈黏液分泌造成影响，还会影响到其子宫内膜的厚度。对于以克罗米芬实施治疗后失败者， 目前临床着重强调使用HMG 二线促排卵药物对其展开治疗干预[9-10]。HMG 属于糖蛋白激素，能够替代垂体分泌出FSH 与LH，进而对卵泡发育形成刺激，加快卵泡分泌出雌激素，以此来促进患者子宫内膜增生， 但在应用该药物过程中，少数患者会同时存在多个卵泡发育现象，并且此现象在整个治疗期间易重复出现，而想要降低该现象发生，需降低对HMG 药物的应用剂量，并通过与其他药物实施联合治疗，以此来提升患者妊娠率[11-12]。来曲唑属于非甾体第三代芳香化酶抑制剂， 具有较高选择性。 人体中大多数雌激素是基于芳香化酶作用下，由雄激素转化所得，来曲唑药物可通过在中枢对体内雄激素进行催化，促使其转变为雌激素，减少体内雄激素水平， 并对机体下丘脑与垂体展开负反馈调节， 有效提升促性腺激素对激素脉冲的释放频率， 同时还能够对卵泡雌激素和黄体生成素占比率进行调整，从而直接在卵巢上产生作用，促使其生成甾体激素，以此来促进优势卵泡形成与排卵[13-17]。 该研究中，通过对比来曲唑与克罗米芬联合HMG 实施治疗干预的价值，结果发现：①来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组卵泡成熟天数为（9.1±1.6）d，低于克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组 （13.0±1.7）d（P＜0.05），而来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组 HCG 日内膜厚度为（10.8±1.6）mm，高于克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组 （9.2±2.1）mm（P＜0.05），表明联合以来曲唑药物治疗，可有效改善患者排卵功能，这可能与该药物能够直接在卵巢、垂体等部分发生作用有关，通过直接刺激卵巢，可实现较理想的排卵效果；②来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组治疗后 E2指标为 （165.7±10.1）pmol/L、FSH 为（6.0±1.1）U/L、LH 为（5.4±1.5）U/L，低于克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组 （181.2±8.0）pmol/L、（6.8±1.3）U/L、（7.1±1.2）U/L（P＜0.05），这表明以联合用药方式， 可有效改善患者体内性激素水平，来曲唑作为芳香化酶抑制剂，不仅能够解除患者体内雌激素对于下丘脑-垂体反馈抑制的作用，使得下丘脑分泌出GnRH， 加快LH 与FSH 合成及释放，同时还能够将雄激素转变成雌激素，提高机体卵泡对于FSH 敏感性，加快卵泡成熟速度；③王清华[18]经探讨克罗米芬联合人绝经期促性腺激素在多囊卵巢综合征不孕患者治疗中的应用， 结果发现CC+HMG 组 28 例患者妊娠率达 61.11%， 高于 CC 组（35.71%）（P＜0.05），与该研究结果相符，来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组总妊娠率比克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组高， 分别为65.3%、45.1%（P＜0.05），当患者服用来曲唑药物后，其体内子宫内膜表面会产生较多吞饮泡， 这表示子宫内膜开始于种植窗，经芳香化酶抑制剂对卵巢产生作用，改善其对于卵泡刺激激素反应性， 从而使得雌激素堆积于患者卵巢内，最终有效提升患者妊娠率；④来曲唑结合人绝经期促性腺激素治疗组OHSS 及呕吐总发生率2.8%，低于克罗米芬结合人绝经期促性腺激素治疗组（11.8%）（P＜0.05），这主要是由于来曲唑药物经口服方式服用后，可完全被胃肠道所吸收，由肝脏进行代谢， 且具有半衰期短特点， 在停止服用后，可快速被消除，因此具有较高安全性，不易增加患者发生不良反应风险。

综上所述，联合以来曲唑与人绝经期促性腺激对PCOS 并发不孕症患者展开治疗干预， 所得疗效确切，既能够对患者体内性激素水平进行调节，还能提升其促排卵率，并且有较高用药安全性，值得推广。