质量源于设计理念在维生素E咀嚼片开发中的应用

邢耿佳，黄仪友，张黎*，陈强，张旭光

汤臣倍健股份有限公司（珠海 519040）

质量源于设计（quality by design，QbD）理念最早是由食品药品监督管理局（FDA）引入制药行业，以预先设定的产品质量概况（quality target product profile，QTPP）作为起点，在充分了解原辅料的物理化学特性、确定关键质量属性（critical quality attributes，CQAs）的基础上，通过风险评估和试验研究，确定产品的关键工艺参数（critical process parameters，CPPs），进而能生产出符合预期质量标准并有稳健工艺的产品[1]。质量源于设计理念经多年的推广和传播，在化药[2]、中药[3]、生物药[4]等药品研究细分领域已有广泛的应用，以建立能满足产品性能且工艺稳健的控制策略，从而提高产品质量可控性[5]。

维生素E是一种脂溶性维生素，主要指α-生育酚，无臭无味，对热稳定，在酸性环境中较稳定，对氧敏感，极易氧化[6]，能有效清除体内自由基。维生素E作为人体必需的一种营养素，体内无法自然合成，必须通过外界食物摄取。研究表明，维生素E不仅参与体内多种生理功能，还能增强机体的免疫功能，通过调节各种免疫细胞的增殖、分化，影响免疫细胞的细胞因子、趋化因子和活性氧的水平，增强机体的免疫功能[7]。

近年来，维生素E除作为保健食品应用于日常维持人体正常生命活动和提高身体素质外[8]，在临床方面也多有联合用药的报道，可显著改善患者的临床症状，增强机体的免疫功能[9]，在男科[10-13]、妇科[14-15]、呼吸科[16]等科室均得到有效的应用，获得显著疗效。在抗肿瘤方面，维生素E联合化疗药物可显著抑制乳腺癌细胞的增殖[17-18]。

保健食品原料目录征求意见稿将维生素E列入保健食品原料目录实行备案制管理，随着国人对膳食营养补充剂需求的增加，开发维生素E咀嚼片具有重大的社会意义和经济价值。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

天然维生素E[帝斯曼维生素（上海）有限公司]；维生素A[帝斯曼维生素（上海）有限公司]；维生素D[帝斯曼维生素（上海）有限公司]；赤藓糖醇（法国罗盖特）；微晶纤维素（SIGACHI INDUSTRIES PVT.LTD）；乳粉（Fonterra Co-operative Group Ltd）；交联羧甲纤维素（安徽山河药用辅料股份有限公司）；硬脂酸镁（湖州市菱湖新望化学有限公司）。

1.2 仪器与设备

ME203E电子天平（METTLER TOLEDO）；ZP-14旋式压片机（北京新龙立科技有限公司）；YD-35智能片剂硬度仪（天津市鑫洲科技有限公司）；CJY-300C型片剂脆碎度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；BJ-2崩解时限测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）；JSH20三维运动混合机（浙江健牌机械科技有限公司）。

1.3 试验方法

1.3.1 工艺流程

1.3.2 建立维生素E咀嚼片的QTPP与CQA

通过市场上同类产品及相关文献进行调研和分析，结合产品的目标客户需求及产品特点，确定本制剂的剂型设计、规格、处方组成等，建立维生素E咀嚼片的QTPP，如表1所示。根据QTPP，结合产品质量要求，建立维生素E咀嚼片的CQA，明确研究方向，如表2所示。

表1 维生素E咀嚼片的产品质量概况

表2 维生素E咀嚼片的关键质量属性

鉴于保健食品的特点，CQA的识别在考虑有效性的基础上，对产品的口感等做出明确的要求，并在此基础选择辅料，并进行物料特性分析。

1.3.3 物料特性分析

结合剂型特点、工艺特点、口感要求、产品质量要求，从保健食品备案产品可用辅料及其使用规定的要求中选出甜味剂、崩解剂、填充剂、矫味剂一种，以减少筛选范围，对拟用的辅料进行特性分析。由于原料味略带油脂腥味，选用的辅料应能掩蔽原料自身的异味，在保证片剂质量要求的同时能带来愉悦的咀嚼口感。所用物料特性[19]如表3所示。

表3 物料特性分析

1.3.4 生产工艺的风险评估

根据原辅料特性，产品可采用粉末直接压片的工艺，综合考虑所有设备的可操作性及可能造成含量变化的因素，评估生产工艺的风险点，确定产品的关键工艺参数。

表4 维生素E咀嚼片的风险评估

通过这些措施的实施，可较好地控制产品质量，制定产品稳健的工艺流程，并贯穿于整个研究过程。

1.3.5 建立维生素E咀嚼片的评价指标

咀嚼片需满足《中国药典》2020年版四部制剂通则项下片剂的基本要求。为保证片剂在运输储藏过程的完整性，保证咀嚼片的口感、保证咀嚼片含化的要求，其脆碎度、崩解时限、硬度等需进行控制。

处方中的辅料在处方中有不同的作用，对处方中的甜味剂、矫味剂、填充剂、润滑剂的用量，根据辅料作用的不同，采用不同的指标进行考察。

保健食品除必须保证基本质量要求外，口感也是一个重要指标。结合产品的特点，制定口感评价标准后对市场部、质量部、研发部的员工进行感官评价的培训，以优选出最优口感的产品。以咀嚼片的外观色泽、气味、甜度、粉感为评价指标，所有人员经过市场部培训师的培训后进行打分。评价标准如表5所示。

表5 维生素E咀嚼片的感官评价标准

2 结果与讨论

2.1 处方筛选

2.1.1 甜味剂和矫味剂用量的考察

拟选用的赤藓糖醇和乳粉是用于改善咀嚼片口感的辅料，赤藓糖醇作为甜味剂，乳粉作为矫味剂应用于处方中，其用量比对于产品口感的改善有重要的作用。研究过程发现，赤藓糖醇用量较高，甜度较好，但咀嚼片的可压性相对较差，脆碎度较高，片面易掉粉不光滑；乳粉对改善产品可压性有较好效果，同时可增加咀嚼片风味，使其具有奶香味。对赤藓糖醇和乳粉的用量配比进行考察，以赤藓糖醇含量60%，65%和70%；乳粉15%，20%和25%进行试验，结果如图1和图2所示。

图1 甜味剂和矫味剂用量对脆碎度的影响

图2 甜味剂和矫味剂用量对感官评分影响

乳粉用量较高时，奶香味明显，口感评分较高，而赤藓糖醇用量较高时，产品脆碎度虽较高但仍可满足质量要求。综合考虑后选择赤藓糖醇用量65%，乳粉的用量25%进行下一步考察。

2.1.2 微晶纤维素用量的考察

微晶纤维素可改善片剂的可压性，但由于其水不溶的特性，应用在咀嚼片中，会增加咀嚼片的颗粒感，咀嚼和含化时粉感较重。在处方中微晶纤维素添加量分别为10%，15%和20%时，脆碎度分别为0.11%，0.08%和0.05%，随微晶纤维素用量增加，脆碎度降低，但微晶纤维量用量较大时，咀嚼口感较差，有明显的砂砾感，接受程度较低。

综上所述，微晶纤维素用量以15%为宜，此时可较好地满足口感和产品质量要求。

图3 微晶纤维素用量对脆碎度的影响

图4 微晶纤维素用量对感官评分的影响

2.1.3 硬脂酸镁用量的考察

硬脂酸镁作为润滑剂可防止压片过程黏冲等现象的发生，其在处方中用量较少，不会影响口感，但硬脂酸镁用量会影响咀嚼片的可压性。研究发现，随着硬脂酸镁用量增加，压片主压力增加，咀嚼片硬度呈下降趋势，脆碎度呈增加趋势，如表5所示。选择硬脂酸镁用量选以0.3%为宜。

表6 硬脂酸镁用量考察汇总表

2.1.4 交联羧甲纤维素的考察

交联羧甲纤维素在处方中起到加快崩解效果的作用，对牙齿不好，不方便咀嚼的中老年消费者，可含服。因此，在处方中拟添加一定量交联羧甲纤维素，加快片剂在口腔中含化的效果。分别考察0，2.5%和5.0%，以崩解时限为指标，结果分别为480，120和60 s，如图5所示。可见，交联羧甲纤维素用量对咀嚼片的的含化有较大作用，同时交联羧甲纤维素为水不溶性的片剂崩解剂，但用量较大时，会增加在口腔中咀嚼时的粉感，口感差，交联羧甲纤维素的用量对感官评分的影响如图6所示。交联羧甲纤维素用量以2.5%为宜。

图5 交联羧甲纤维素用量对崩解时限的影响

图6 交联羧甲纤维素用量对感官评分影响

2.1.5 混合工艺的考察

维生素E、维生素A、维生素D作为功效成分，其均匀性与产品的有效性相关，因此，对混合的均匀性进行考察，以处方中维生素E含量的RSD值为指标，考察混合时间。混合转速设定为8 r/min，混合时间分别为20，30和40 min。试验结果显示，混合20和40 min，SRSD超过2%，说明混合过短和过长不利于混合均匀，混合30 min，维生素E的SRSD小于2，因此，选择混合转速8 r/min、混合时间30 min作为产品的混合参数，结果如图7所示。

图7 混合时间对混合均匀度的影响

2.2 处方的优化

2.2.1 正交试验评分结果

固定处方中润滑剂的用量，以单因素试验得出的最佳配方为基础，考察微晶纤维素（A）、赤藓糖醇（B）、乳粉（C）、交联羧甲纤维素（D）的用量对感官评分的影响。正交试验因素及水平设计见表7，试验结果可见表8，方差分析见表9。

表7 处方优化正交试验设计因素水平表 单位：%

表8 正交试验结果及分析

表9 方差分析结果

由表8可知，影响维生素E咀嚼片品质的因素由强到弱依次为微晶纤维素用量＞赤藓糖醇用量＞乳粉用量＞交联羧甲纤维素用量，其中，微晶纤维素的用量对咀嚼片品质有显著的影响。

通过单因素试验和正交试验结果，确定维生素E咀嚼片的最佳配方为A1B1C3D2。对此组合进行验证试验，结果表明产品质量符合要求，并对产品进行感官评分，产品的感官评分为92分，大于正交试验的最高分为88分，因此最终确定A1B1C3D2为最优组合，表明结果符合预期的优化方案。

3 结论与展望

试验基于QbD理念，以维生素E咀嚼片预先设定的产品目标进行处方和工艺设计，并在充分了解可选用的关键物料属性和关键工艺参数的基础上，采用DoE试验设计方法进行试验设计，研究维生素E咀嚼片的处方及生产工艺各关键参数，完成处方筛选、制备工艺的研究，得到维生素E咀嚼片最优处方组成和制备工艺。在产品的研究过程，加深对QbD理念的理解，明确研究目标，提高研究效率，缩短研究周期，随着QbD理念在保健食品行业的进一步应用，有助于更快更好地研究出高质量产品，促进保健食品行业发展。