开通玄府法治疗高血压脑出血的临床研究

郑沛　张明伟

[摘要] 目的 觀察开通玄府法治疗高血压脑出血的临床预后。 方法 选取2020年10月至2021年5月西南医科大学附属中医医院将114例高血压脑出血病例随机分为试验组和对照组，每组各57例，对照组和试验组分别予以常规治疗和常规加祛风通窍方治疗，疗程均为21 d。分别评估入院时和第21天两组的NIHSS评分、血肿量及血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）、白介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的含量。 结果 试验组和对照组分别有48例和50例患者完成试验。入院时两组NIHSS评分、血肿量及血清MMP-9、IL-1β和TNF-α含量比较，差异无统计学意义（P>0.05）;疗程结束时，两组NIHSS评分、脑血肿量及血清IL-1β、TNF-α和MMP-9含量均明显低于同组入院时（P<0.05）;与对照组比较，试验组NIHSS评分、脑血肿量及血清IL-1β、TNF-α和MMP-9含量均明显改善（P<0.01）。 结论 开通玄府法可以改善高血压脑出血患者的神经功能，促进血肿吸收，有抗炎和抗MMP-9活性。

[关键词] 玄府;祛风通窍方;高血压脑出血;临床研究

[中图分类号] R242          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）14-0146-04

Clinical study of opening Xuanfu in the treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage

ZHENG Pei ZHANG Mingwei

1.College of Integration of Traditional Chinese and Western Medicine To Southwest Medical University，Luzhou 646000，China;2.Department of Neurosurgery，the Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Southwest Medical University， Luzhou 646000，China

[Abstract] Objective To observe the clinical prognosis of opening Xuanfu method in treating hypertensive cerebral hemorrhage. Methods From October 2020 to May 2021， a total of 114 cases of hypertensive intracerebral hemorrhage of Affiliated Traditional Chinese Medicine Hospital of Southwest Medical University， were randomly divided into the experimental group （57 cases） and the control group （57 cases）. The control group and the experimental group were treated with conventional therapy and conventional plus Qufeng Tongqiao prescription， respectively. The course of treatment was 21 days. NIHSS score， hematoma volume， and the contents of serum matrix metalloproteinase 9 （MMP-9）， interleukin 1β（IL-1β） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were assessed in both groups at admission and on day 21， respectively. Results Forty-eight patients in the experimental group and 50 patients in the control group completed the study， respectively. At admission， there was no significant difference in NIHSS score， hematoma volume， serum MMP-9，IL-1β，and TNF-α contents between the two groups（P>0.05）.At the end of the treatment period， NIHSS score， brain hematoma volume，and serum IL-1β，TNF-α，and MMP-9 contents in the two groups were significantly lower than those at admission in the same group（P<0.05）. Compared with the control group，NIHSS score，brain hematoma volume， and serum IL-1β， TNF-α， and MMP-9 contents in the experimental group were significantly improved（P<0.01）. Conclusion The method of opening Xuanfu can improve the neurological function of patients with hypertensive intracerebral hemorrhage， promote hematoma absorption， and have anti-inflammatory and anti-MMP-9 activities.E559006C-9D3C-4CC1-87BE-092703D3943B

[Key words] Xuanfu; Qufeng Tongqiao prescription; Hypertensive intracerebral hemorrhage; Clinical study

针对高血压脑出血的治疗，内外科疗效均不确切。脑出血后，血肿和水肿一方面升高颅内压损害神经，另一方面继发炎症、凋亡、氧化应激加重神经损害。目前认为，减轻脑水肿、促进血肿吸收、降低脑组织压迫等是治疗高血压脑出血的要点[1-2]，而对脑出血继发性损伤抑制是研究热点[3]。中药治疗自发性脑出血的优越性尤其在继发性损害中不可替代。中医认为，玄府泛指血脑脊液屏障、离子通道、微循环等微观结构，具有开阖性和通利性，控制脑内气血升降出入散布[4]，出血性中风后血溢脑脉之外，玄府失司，以致经络不通，津液不布，神窍闭阻、失养，祛风通窍方可开通玄府，疏通脑脉，化瘀利浊，在临床上辩证疗效确切。现对开通玄府法治疗脑出血患者神经功能缺损、血肿吸收、炎症因子白介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）及基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平的影响进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取西南医科大学附属中医医院2020年10月至2021年5月入院的高血压脑出血患者，采用前瞻性随机对照研究设计方案，使用SAS统计软件，产生随机序号，按入院时间先后顺序分配随机序号分组。NIHSS评分、CT检查结果统一由西南医科大学附属中医医院影像科医生盲评。随机入组的114例患者基线特征，对照组男29例，女28例;平均年龄（64.23±3.95）岁，病程6～12 h，平均（8.13±0.69）h;试验组男31例，女26例;平均年龄（64.18±3.87）岁，病程5～12 h，平均（7.87±0.70）h。两组基线特征比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本试验方案经西南医科大学附属中医医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

参照《高血压性脑出血中国多学科诊治指南》[5]中高血压脑出血临床诊断标准。

1.2.1 纳入标准  ①既往高血压病史;②突发剧烈头痛、呕吐、意识障碍、吞咽困难或语言功能障碍或运动功能障碍;③影像学检查提示典型的出血部位，如基底核区、丘脑、脑室等;④签署知情同意书。

1.2.2 排除标准  ①除外其他继发性脑出血;②合并重要器官功能障碍;③对常规药物过敏;④并发脑疝、中线明显移位等严重并发症危及生命者;⑤患者及其家属不愿参加该临床试验者或正在参加其他临床试验者。

1.3 方法

对照组包括卧床休息、吸氧、保持呼吸道通畅、降低颅内压、控制血压、补液、维持酸碱电解质平衡等。试验组在对照组基础上加祛风通窍方（麻黄10 g、麝香0.1 g、水蛭3 g、地龙9 g、全蝎6 g、茯苓15 g、石菖蒲15 g）。水煎服，一剂早晚2次温服，入组后疗程均为21 d。

1.4 观察指标及评价标准

各指标入组时和第21天各评价或检测一次。

1.4.1 神经功能缺损评价  根据美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS）[6]，NIHSS量表总分为42分，分值越低提示神经功能越好。

1.4.2 脑血肿体积评价  根据公式大致计算血肿体积（V≈1/2×长径×宽径×层数）[7]。

1.4.3 MMP-9、IL-1β和TNF-α水平检测  抽取患者空腹静脉血并离心，3000 r/min，10 min，用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定（IL-1β、TNF-αELISA试剂盒购自Elabscience公司，货号分别为：E-EL-R0012c、E-EL-R2856c;MMP-9 ELISA试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司，货号为：SBJ-T0179-48T）。

1.5 统计学方法

数据采用SAS 10.0软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 完成情况

本试验共纳入病例114例，其中试验组57例，剔除和脱落9例（其中2例自愿退出，2例血肿不规则计算誤差大，1例死亡，4例严重肺部感染）;对照组57例，剔除和脱落7例（其中1例自愿退出，3例严重肺部感染，2例血肿不规则计算误差大，1例下肢腘静脉血栓形成）。两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组的NIHSS评分比较

两组患者治疗前NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;试验组治疗后NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表1。

2.3 两组的颅内血肿量比较

两组患者入组时颅内血肿量比较，差异无统计学意义（P>0.05）;试验组第21天颅内血肿量低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表2。

2.4 两组治疗前后的血清MMP-9水平比较

两组患者入组时血清MMP-9水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;试验组第21天血清MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表3。

2.5 两组治疗前后的血清IL-1β、TNF-α水平比较

两组患者入组时血清IL-1β、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;试验组第21天血清IL-1β、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表4。

3 讨论

高血压脑出血是一种常见的脑血管疾病，我国患病率约为112/10万，年发病率约为81/10万，在急性脑血管病中所占比例为20%～30%[8-9]。出血后不仅会对周围脑组织造成机械压力致脑循环、脑代谢受阻而损害周围神经细胞，并且脑缺血、脑代谢障碍、细胞破裂导致大量细胞毒性物质释放，产生一系列反应，这是脑神经损伤的重要因素[10]。E559006C-9D3C-4CC1-87BE-092703D3943B

结果表明祛风通窍方可以改善患者NIHSS评分，减轻血肿量，促进临床预后。脑炎是脑出血后脑损伤的重要因素，局部小胶质细胞、星形细胞激活和白细胞浸润，包括IL-1β、TNF-α等炎症介质和细胞因子激活[11-12]，可进一步诱导MMP-9表达量升高，MMP-9又可促进炎症级联反应，破坏基底膜、增加血、脑脊液屏障的通透性而加重脑水肿[13-14]，血、脑脊液屏障损伤成为继发性损伤关键因素之一。通过认识这种炎症级联反应和继发脑水肿来诱导血、脑脊液屏障损伤机制[15-16]，本研究认为抗炎和抗MMP-9途径是改善高血压脑出血预后的有效方法。因此，笔者检测患者血清IL-1β、TNF-α和MMP-9的浓度，结果表明祛风通窍方可以降低高血压脑出血患者血清中IL-1β、TNF-α和MMP-9的含量，确实具有抗炎和抗MMP-9的作用。

脑中玄府通利开阖，则络脉血行、神机转运无阻，若离经之血不能快速清除，久而为瘀，化生热毒，以致玄府、脑髓、脑络失常[17-18]，精液外渗，瘀而为浊毒，瘀血、浊毒侵淫玄府，反致脑玄府功能失司，气血津液神机转运失常，瘀血、浊毒和玄府失司相互作用，恶化放大[19]，玄府是病理机制关键环节，而玄府和血、脑脊液屏障在生理功能和结构上存在很多共性，正如前所述，血、脑脊液屏障损伤也是脑损伤关键因素，建立玄府-血、脑脊液、屏障的理论体系，可以为开通玄府法治疗高血压脑出血提供新思路。

不难看出，开阖通利玄府是关键，化瘀泄浊是重点。祛风通窍方为开通玄府法的代表方，此方在活血化瘀药中配伍辛开走窜宣通之性的风药，为本方主要特点，体现了“风为百病之长”，“治血先治风”等经典中医思想，以出血性中风病理因素为着力点，风药、虫药相配合，相得益彰，药简力专，药性直达脑腑，宣发通利、活血通络，在临床上疗效颇佳，具有潜在的研究价值[20-22]。

综上所述，本试验采用前瞻性随机对照、盲终点法、中心随机法，根据临床实践、结合中西理论而制定，综合结果可以得出结论，开通玄府法可改善自发性出血患者神经功能，促进颅内血肿吸收，具有抗炎和抗MMP-9活性。

[参考文献]

[1]   高继英，石代乐，高晓玲，等.活血涤痰汤联合高压氧对高血压脑出血神经功能恢复速度和血流动力学水平影响[J].中华中医药学刊，2020，38（9）：213-216.

[2]   刘颖，张楠，艾民.活血化瘀法治疗高血压性脑出血的临床疗效[J].中国老年学杂志，2019，39（11）：2605-2607.

[3]   Hwang BY，Appelboom G，Ayer A，et al.Advances in neur -oprotective strategies： Potential therapies for intracerebral hemorrhage[J].Cerebrovasc Dis，2011，31（3）：211-222.

[4]   王小强，白雪，唐红梅.基于玄府理论的中西医结合诊疗思维模式的构建[J].中医杂志，2018，59（3）：191-194.

[5]   中国医师协会急诊医师分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组，国家卫健委脑卒中筛查与防治工程委员会.高血压性脑出血中国多学科诊治指南[J].中华神经外科杂志，2020，36（8）：757-770.

[6]   Muir KW，Weir CJ，Murray GD，et al. Comparison of neurological scales and scoring systems for acute stroke prognosis[J].Stroke，1996，27（10）：1817-1820.

[7]   战明才.多田氏法计算颅内血肿体积介绍[J].刑事技术，1998（3）：21.

[8]   黄国钦，余少雄，柳茂成，等.早期康复训练指导对微创血肿穿刺引流术治疗高血压脑出血患者康复效果的影響[J].吉林医学，2020，41（9）：2232-2233.

[9]   王陇德，刘建民，杨弋，等.我国脑卒中防治仍面临巨大挑战——《中国脑卒中防治报告2018》概要[J].中国循环杂志，2019，34（2）：105-119.

[10]  Shi Y，Li Z，Zhang S，et al. Establishing a model of supratentorial hemorrhage in the piglet[J].Tohoku J Exp Med，2010，220（1）：33-40.

[11]  Wang J.Preclinical and clinical research on inflammation after intracerebral hemorrhage[J].Prog Neurobiol，2010，92（4）：463-477.

[12]  Xi G，Keep RF，Hoff JT.Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage[J].Lancet Neurol，200，5（1）：53-63.

[13]  Xue M，Fan Y，Liu S，et al. Contributions of multiple proteases to neurotoxicity in a mouse model of intracerebral haemorrhage[J].Brain，2009，132（Pt 1）：26-36.E559006C-9D3C-4CC1-87BE-092703D3943B

[14]  Hou H，Zhang G，Wang H，et al. High matrix metalloproteinase-9 expression induces angiogenesis and basement membrane degradation in stroke-prone spontaneously hypertensive rats after cerebral infarction[J].Neural Regen Res，2014，9（11）：1154-1162.

[15]  Kim H，Edwards NJ，Choi HA，et al. Treatment strategies to attenuate perihematomal edema in patients with intracerebral hemorrhage[J].World Neurosurg，2016，94：32-41.

[16]  Rasulo F，Piva S，Fagoni N，et al. Visualizing impending cerebral circulatory arrest caused by intracranial hypertension following aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].J Neurosurg Anesthesiol，2017，29（1）：64-66.

[17]  鄭慧，刘克喜，王言理，等.地塞米松对脑出血后脑水肿自由基及血清ICAM-1、MMP-9表达的影响[J].基因组学与应用生物学，2016，35（10）：2581-2585.

[18]  胡睿华.开通玄府法联合依达拉奉治疗高血压脑出血的疗效及对 VEGF、NF-κB水平的影响[J].四川中医，2021，39（6）：149-152.

[19]  常富业，张云岭，王永炎.浅谈中风病急性期脑水肿之玄府郁滞、浊毒损脑病机假说[J].江苏中医药，2008（6）：12-14.

[20]  王凌雪，王小强，李双阳，等.脑玄府理论体系的构建、传承与创新[J].中华中医药杂志，2021，36（1）：162-164.

[21]  白雪，唐红梅，叶丽莎，等.“祛风通窍方”对血管性痴呆大鼠海马线粒体COX活性及COXⅡmRNA表达的影响[J].江苏中医药，2014，46（5）：75-77.

[22]  王小强，白雪.开通玄府法对脑出血后血脑屏障双向调节的作用[J].中国中医基础医学杂志，2018，24（11）：1530-1533.

（收稿日期：2021-10-11）E559006C-9D3C-4CC1-87BE-092703D3943B