抗氧化剂芝麻酚的合成工艺研究

陈 玲，周石洋,2*

(1.重庆化工职业学院，重庆 401228；2.重庆师范大学 化学学院，重庆 401331)

0 引言

芝麻酚(Sesamol)的化学名为3,4-亚甲二氧基苯酚，它是一种天然的脂溶性木酚素类化合物[1-3]。芝麻酚在芝麻籽粒、芝麻油和芝麻粕中均有存在，而且在热加工过程中芝麻酚可由芝麻林素等化合物不断分解产生[4-5]。芝麻酚是芝麻油中香气的重要成分，是一种具有抗氧化活性的天然化合物，同时也是芝麻油品质保障的重要稳定剂。芝麻酚具有非常强的抗氧化作用，在医药、食品等方面都具有很广泛的应用，常用于食品、医药的抗氧化剂[6-7]。同时，芝麻酚也是合成抗高血压、抗肿瘤、心血管等药物重要的生产原料[8]。在农药方面，芝麻酚可用于合成胡椒基丁基醚等中间体。芝麻酚在市场上需求量非常大，特别在药物合成领域的需求量巨大，它可以用于合成治疗抑郁症药物帕罗西汀的中间体[9-12]。芝麻酚是一种具有抗氧化活性的天然产物，在医药、食品等领域有较为广泛的应用[13-15]。有关芝麻酚获取的途径大致有2种：一种是从芝麻油中提取分离得到，另一种是通过化学合成的方式得到[16-18]。目前，芝麻酚的获得以化学合成的方法为主，而通过提取分离方式获得芝麻酚的量是有限，并且提取分离需要消耗大量的溶剂，生产成本偏高，不适用于工业化大规模生产。

国内外有关芝麻酚化学合成的方法均有相关报道，其合成的方法主要包括：1)以胡椒胺为反应起始原料出发进行全合成；2)以邻苯二酚为起始原料来全合成；3)从洋茉莉醛出发进行的半合成；4)以胡椒环为起始原料进行半合成芝麻酚等[19-22]。然而，采用这些化学合成方式制备芝麻酚，收率不够理想(约为60%左右)，反应原料较贵致使合成成本高。同时，采用化学合成制备芝麻酚也存在方法操作不便，制备过程中会使用强酸、重金属等对环境污染大[23-27]。为了解决化学合成芝麻酚存在的问题，本文以1,4-苯二酚为反应起始原料，经取代、水解、成环3步反应合成目标产物芝麻酚。在合成过程中，并对合成工艺条件进行了优化，最终得到了比较理想的总收率。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

300 MHz核磁共振仪(TMS)；ZRD-1型全自动熔点仪；所有试剂和溶剂均为分析纯或者化学纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)的合成

称取11.01 g(0.10 mol)对二苯酚(化合物1)和2.80 g(0.05 mol)还原性铁粉置于500 mL圆底烧瓶中，再加入150 mL CCl4作为反应溶剂，磁力搅拌使其充分溶解。升温至沸腾，在紫外光源照射下，匀速缓慢的通入8.96 L氯气(标准大气压)。氯气通入完毕后，继续磁力搅拌回流反应5 h，待反应完成后，通入氮气赶走过量的氯气和反应所产生的氯化氢气体。趁热过滤，冷却，静置，有白色晶体析出，过滤，收集滤渣，滤液中回收四氯化碳。滤渣用丙酮重结晶，得到白色晶体2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)，收率93.6%。

1.2.2 1,2,4-三苯酚(化合物3)的合成

称取14.46 g(0.10 mol)2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)和6.0 g NaOH固体(0.15 mol)置于500 mL圆底烧瓶中，再加入150 mL蒸馏水作为反应溶剂，磁力搅拌使其充分混溶。升温至80 ℃，恒温磁力搅拌反应8 h。待反应完成后，冷却，用乙酸乙酯萃取，收集有机层。将乙酸乙酯萃取液减压蒸馏，以除去并回收乙酸乙酯，得到粗产物。将粗产物用乙醚重结晶，得到叶状结晶1,2,4-三苯酚(化合物3)，收率94.4%。

1.2.3 芝麻酚(化合物4)的合成

称取12.61 g(0.10 mol)1,2,4-三苯酚(化合物3)溶于30 mL甲苯中，备用。再取8.0 g(0.2 mol)NaOH固体和8.09 mL(0.12 mol)二氯甲烷置于500 mL圆底烧瓶中，再加入100 mL甲苯，加热，磁力搅拌，待温度升至90 ℃时，缓慢滴加1,2,4-三苯酚-甲苯溶液。控制滴加速度和反应温度，以12 d/min速度滴加，反应温度控制在90～100 ℃。滴加完毕，在105 ℃恒温搅拌反应1 h。反应完成后，冷却，过滤，收集滤渣，并回收甲苯。滤渣用60～90 ℃沸程石油醚重结晶，得白色针状晶体芝麻酚(化合物4)，收率92.1%，m.p：63～64 ℃(文献[22]值63～65 ℃)，含量99.7%。目标产物芝麻酚的核磁共振数据：1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ：5.90(2H，s，-CH2-)，6.20(1H，dd，J=8.4，2.5 Hz，Ph-H)，6.39(1H，d，J=2.4 Hz，Ph-H)，6.70(1H，d，J=8.3 Hz，Ph-H)，9.12(1H，s，-OH)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ：98.3，101.0，106.7，108.6，140.1，148.2，153.0。

2 结果与讨论

2.1 芝麻酚的合成路线及结构表征

结合芝麻酚的化学结构特征，对其进行逆合成分析，确定了以1,4-苯二酚作为起始原料。经过光照取代、碱性条件下水解、成环等3步反应，最终合成目标化合物芝麻酚(图1)。在合成芝麻酚操作过程中，首先在光照条件下对苯环进行取代反应，制备得到中间体2-氯-1,4-二苯酚(化合物2)，并得到了较好的收率(93.6%)，因为该步反应主要发生在羟基的邻位上。获得中间体2-氯-1,4-二苯酚后，在氢氧化钠水溶液中对其进行水解处理，以羟基取代氯原子，制备得到中间体1,2,4-三苯酚(化合物3)，其收率可达94.4%。最后一步将1,2,4-三苯酚于二氯甲烷进行成环处理，制备得到目标产物芝麻酚，该步收率为92.1%。各步在最佳反应条件下进行合成操作，其目标产物芝麻酚的合成总收率可达81.38%，优于目前相关研究报道的收率。为了验证产物合成成功与否，对于目标产物芝麻酚的结构确证，我们选择了核磁共振氢谱和碳谱分析。以DMSO-d6为溶剂，配制50 mg/mL的芝麻酚溶液。1H NMR和13C NMR谱采用Bruker AV III-300 NMR谱记录，各个峰的归属与标准图谱一致。

图1 芝麻酚的合成路线

2.2 关键步骤合成工艺优化

以1,4-苯二酚作为起始原料，经过光照取代、水解、成环3步反应合成目标产物芝麻酚。其中光照取代产物主要为苯环邻位上被取代，而水解反应比较单一，即氯原子被羟基所取代。因此在合成目标产物芝麻酚过程中，前两步反应操作相对简单，反应条件容易优化，最终光照取代和水解反应得到了较高的收率。经过系统的分析和考察目标产物芝麻酚的合成路线，最终我们确定了成环反应为该合成路线的关键工艺。成环反应步骤对整个反应路线起到决定性作用，因此我们对成环反应进行了系统多方面的研究，最终确定出理想的合成路线。在成环反应过程中，我们系统的考察了溶剂种类、反应物料摩尔比、反应时间、反应温度等因素对合成收率的影响。

在成环反应过程中，实验首先对反应溶剂进行了选择，共选择了苯、甲苯、二甲苯、四氯化碳、石油醚等溶剂进行了考察，在其它反应条件不变的情况下，由图2可以明显看出，溶剂为甲苯时其芝麻酚的收率最高。图3为反应物料摩尔比对收率的影响，随着二氯甲烷用量的增加，芝麻酚的收率不断提高，当反应物料摩尔配比为1.0∶1.2时，其收率最高，可达92%以上。随之再增加二氯甲烷的量，其收率出现了下降趋势，因为过量的二氯甲烷会发生副反应。图4为反应时间对芝麻酚合成收率的影响，该反应需要在加热条件下进行，随着反应的进行，收率不断提升，当反应时间为60 min时，芝麻酚的收率获得最大值，继续延长时间其收率呈现了下降趋势。图5为反应温度对芝麻酚合成收率的影响，随着反应温度的升高，收率不断提升，当反应温度为105 ℃时，芝麻酚的收率获得最大值，进一步升高温度时其收率呈现了下降趋势。经过系统对成环反应条件进行研究后，最终获得芝麻酚合成的最优反应条件为：溶剂为甲苯、反应物料摩尔比(1,2,4-三苯酚∶二氯甲烷)=1.0∶1.2、反应时间为60 min、反应温度为105 ℃。成环反应在最优反应条件下，芝麻酚(化合物4)的合成收率可高达92%以上，其纯度高。

图2 反应溶剂对芝麻酚收率的影响

图3 反应物料摩尔比对芝麻酚收率的影响

图4 反应温度对芝麻酚收率的影响

图5 反应时间对芝麻酚收率的影响

3 结论

我们报道了一种高效便捷的合成目标产物芝麻酚新路线，该路线以1,4-苯二酚为起始原料，经光照取代、水解、成环等3步反应完成。在合成目标产物芝麻酚过程中，系统考察成环反应的合成条件，最终确定关键步骤芝麻酚合成的最优反应条件为：溶剂为甲苯、反应物料摩尔比(1,2,4-三苯酚∶二氯甲烷)=1.0∶1.2、反应时间为60 min、反应温度为105 ℃。各步在最佳反应条件下，目标产物芝麻酚合成的总收率可达81%。同时，目标产物芝麻酚的化学结构也得到了1H NMR和13C NMR的确证。