婚姻状态对原发性中枢神经系统淋巴瘤患者预后的影响：一项倾向性评分匹配研究

任振强，关毅，彭飞，史永涛，于蒙洋

本研究要点：

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的预后较差，而婚姻状态对PNSCL患者预后的影响尚不明确。本研究通过美国“监测、流行病学和结果”数据库获取PCNSL病例资料，探究婚姻状态对PCNSL患者总生存（OS）和癌因生存（CSS）的影响。 结果显示，与已婚患者相比，非已婚PCNSL患者的OS和CSS更差；进一步分析发现，相比于已婚PCNSL患者，单身患者、离异患者和丧偶患者的OS和CSS均更差。提示在临床实践中，除了关注传统的肿瘤生物学特征外，还应关注婚姻状态对PCNSL患者预后的影响。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤，原发位置仅局限于脑、脑脊膜、脊髓和眼等中枢神经系统，无其他部位受累［1］。PCNSL具有高度侵袭性［2］，预后差，其5年和10年生存率分别仅为29.9%和22.2%，中位生存时间仅为31个月［3-4］。因此，明确PCNSL的独立预后危险因素是改善PCNSL患者预后的重要环节，这已成为当前PCNSL研究的热点问题。既往研究显示，除临床病理因素外，已明确的PCNSL患者的独立预后危险因素包括年龄、病理类型、体力状况评分和化疗等［5-7］。然而，生物-心理-社会医学模式提示临床工作者除了关注患者的临床病理因素，还应关注患者的社会心理因素［8］。婚姻是重要的社会心理因素之一［9］，研究已明确婚姻状态与多种癌症的预后相关，如口颊癌、肺癌、软组织肉瘤等［8，10-11］。近期研究初步发现，婚姻状态与PCNSL患者预后有关，但该研究仅将婚姻状态作为协变量之一，未均衡不同婚姻状态患者的组间基线资料，结果可能存在偏倚；并且该研究纳入了婚姻状态未知的患者，这对探究婚姻状态与PCNSL患者预后的关系造成较大的混杂影响［12］。因此，婚姻状态对PCNSL患者预后的影响尚不确定，需要通过均衡患者的组间基线资料偏倚进一步明确。由于PCNSL发病率低，为实现多中心、大样本病例数据的获取，本研究从美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果”（Surveillance，Epidemiology，and EndResults，SEER） 数 据 库 获 取PCNSL病例数据，通过倾向性评分匹配（PSM）均衡组间基线资料偏倚，探究婚姻状态对PCNSL患者预后的影响。

1 对象与方法

1.1 病例选择 本研究为多中心的回顾性研究，从SEER Stat软件（version 8.3.6）收集2000—2016年病理确诊的PCNSL患者的病例资料。SEER数据库是国际公认的权威数据库，收集了18个肿瘤中心的资料，已被国内外研究广泛使用［10，13-14］。PCNSL的诊断标准为：（1）《国际肿瘤分类法》第3版（ICD-O-3）的组织学代码为590-9599、9670-9699、9700-9719、9720-9729；（2）肿瘤解剖部位代码为C71.0-C72.9、C75.1、C75.3［15］。患者纳入标准：（1）确诊年龄≥18岁；（2）随访信息完整；（3）PCNSL确诊时婚姻状态信息明确。排除标准：（1）多发性肿瘤；（2）种族、病理类型信息缺失；（3）婚姻状态为分居或未婚同居的患者；（4）只有尸检或死亡证明报告的病例。本研究最终从SEER数据库纳入3 993例PCNSL患者。

1.2 研究变量与结局 从SEER数据库收集PCNSL患者的社会人口学资料（婚姻状态、确诊年龄、种族、性别和确诊年份）、临床病理资料（病理类型、肿瘤位置）、治疗资料（手术、放疗和化疗）及结局资料（生存信息和随访时间）。依据婚姻状态将患者分为已婚和非已婚两组，其中非已婚包括单身、离异和丧偶。随访时间定义为从诊断日期起直至死亡或随访结束日期，随访结束日期为2016-12-31。本研究的终点事件为总生存（overall survival，OS）和癌因生存（cancer-specific survival，CSS）。OS指确诊PCNSL后任何原因引起的死亡，CSS指确诊PCNSL后由PCNSL引起的死亡［16］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 7.0软件进行统计分析。分类变量以相对数表示，组间比较采用χ2检验。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示。生存曲线采用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验。通过单因素和多因素Cox回归分析婚姻状态对PCNSL患者预后的影响。PSM是基于“反事实分析”原理的非参数估计方法，可达到均衡组间协变量及减少处理组的选择偏倚的目的。为平衡已婚和非已婚患者的组间基线资料差异，减少结果的混杂偏倚，本研究运用R 3.6.1软件进行1∶1最邻近匹配的PSM［17］。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 3 993例PCNSL患者中，已婚2 357例（59.03%），非已婚1 636例（40.97%）。PSM前，已婚组与非已婚组患者确诊年龄、种族、性别、肿瘤位置、接受手术和化疗比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；PSM后，已婚组和非已婚组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 PSM前后已婚组与非已婚组PCNSL患者的基线资料比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of baseline characteristics between married and single primary central nervous system lymphoma patients before and after propensity score matching

2.2 PSM前后已婚组和非已婚组PCNSL患者OS和CSS比较 匹配前，已婚患者OS和CSS的中位生存时间分别为25（34）个月和33（31）个月，非已婚患者OS和CSS的中位生存时间分别为18（30）个月和24（31）个月；匹配后，已婚患者OS和CSS的中位生存时间分别为28（35）个月和39（32）个月，非已婚患者OS和CSS的中位生存时间分别为19（31）个月和25（32）个月。Log-rank检验结果显示，PSM前后结果均表明，不同婚姻状态PCNSL患者OS和CSS比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

图1 PSM前后已婚组和非已婚组PCNSL患者的生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier curves estimating the survival in married and single patients with primary central nervous system lymphoma

2.3 婚姻状态（已婚、非已婚）对PCNSL患者预后影响的单因素和多因素Cox回归分析 单因素和多因素Cox回归结果均表明，婚姻状态是PCNSL患者的OS和CSS的独立预测危险因素（P均＜0.001）。PSM后单因素Cox回归分析显示，非已婚患者的OS风险是已婚患 者 的 1.19倍〔95%CI（1.09，1.30），P＜0.001〕，非已婚患者的CSS风险是已婚患者的1.18倍〔95%CI（1.08，1.29），P=0.001〕。进一步通过多因素Cox回归分析校正混杂因素的影响，多因素Cox回归分析纳入的校正因素包括：确诊年龄、种族、性别、确诊年份、病理类型、肿瘤位置、手术、放疗和化疗。结果显示，匹配后，非已婚患者的OS风险是已婚患者的1.24 倍〔95%CI（1.14，1.36），P＜0.001〕，非已婚患者的CSS风险是已婚患者的1.22倍〔95%CI（1.11，1.33），P＜0.001〕，见表 2～3。

表2 婚姻状态（已婚、非已婚）对PCNSL患者OS影响的单因素和多因素Cox回归分析Table 2 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the influence of marital status on overall survival in patients with primary central nervous system lymphoma

表3 婚姻状态对（已婚、非已婚）PCNSL患者CSS影响的单因素和多因素Cox回归分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the influence of marital status on cancer-specific survival in patients with primary central nervous system lymphoma

2.4 不同婚姻状态（已婚、单身、离异和丧偶）下PCNSL患者OS和CSS比较 进一步探究不同婚姻状态（已婚、单身、离异和丧偶）对PCNSL患者OS和CSS的影响。生存分析（Log-rank检验）结果显示，与已婚患者相比，丧偶患者的OS风险和CSS风险更高（P均＜0.001），单身患者的CSS风险更高（P=0.005），已婚、单身和离异患者OS和CSS风险差异均不具有统计学意义（P均＞0.05），见图2。

图2 不同婚姻状态（已婚、单身、离异和丧偶）下PCNSL患者的生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier survival analysis for patients with primary central nervous system lymphoma by marital status

2.5 不同婚姻状态（已婚、单身、离异和丧偶）对PCNSL患者预后影响的单因素和多因素Cox回归分析单因素Cox回归分析结果显示，与已婚患者相比，丧偶患者的OS和CSS风险均最高（P均＜0.001）。多因素Cox回归分析结果显示，单身患者OS和CSS风险分别是已婚患者的1.14倍〔95%CI（1.03，1.27），P=0.013〕 和 1.15倍〔95%CI（1.03，1.29），P=0.012〕，离异患者OS和CSS风险分别是已婚患者的1.23倍〔95%CI（1.07，1.41），P=0.004〕和1.22倍〔95%CI（1.05，1.41），P=0.009〕，丧偶患者OS和CSS风险分别是已婚患者的1.37倍〔95%CI（1.21，1.54），P＜0.001〕 和 1.28 倍〔95%CI（1.12，1.46），P=0.013〕，见表 4～5。

表4 不同婚姻状态（已婚、单身、离异和丧偶）对PCNSL患者OS影响的单因素和多因素Cox回归分析Table 4 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the influence of different marital status on overall survival in patients with primary central nervous system lymphoma

表5 不同婚姻状态（已婚、单身、离异和丧偶）对PCNSL患者CCS影响的单因素和多因素Cox回归分析Table 5 Univariate and multivariate Cox regression analyses of the influence of different marital status on cancer-specific survival in patients with primary central nervous system lymphoma

3 讨论

婚姻是重要的社会心理因素之一，其对PCNSL患者预后的影响尚不清楚。本研究结果表明，婚姻状态是PCNSL患者OS和CSS的独立预测危险因素，与已婚患者相比，单身、离异和丧偶的患者OS和CSS均更差。

3.1 婚姻状态是PCNSL患者的独立预后危险因素 本研究的数据来源于SEER数据库的18个肿瘤注册点，属于多中心的研究，样本代表性较高，结果具有一定的普适性。本研究通过PSM均衡组间基线资料，以多因素分析校正混杂因素的影响，结果均一致表明，PCNSL确诊时婚姻状态对患者的OS和CSS具有独立预测作用，非已婚患者的预后较已婚患者更差。这与既往研究结果相符合。杨传维等［12］分析PCNSL患者不同治疗方法的疗效时发现，婚姻状态作为协变量之一，与PCNSL患者的OS和CSS有关。然而，该研究未均衡不同婚姻分组的组间基线资料，结果存在一定的偏倚。并且，该研究纳入了婚姻状态未知的患者，这对结果造成了较大的混杂影响［12］。相对比而言，本研究以探究婚姻状态对PCNSL患者预后的影响为主要目的，在进一步均衡组间基线资料和校正混杂因素后，得到了更为稳健的结果。此外，CHEN等［8］通过PSM分析发现，婚姻状态是非小细胞肺癌患者CSS的独立预测因素，已婚患者的预后优于非已婚患者。回顾性队列研究也表明，婚姻状态是炎性乳腺癌患者OS和CSS的独立预测因素，与已婚患者相比，非已婚患者的死亡率更高［16］。上述结果表明，婚姻状态与PCNSL患者的预后密切相关，是其OS和CSS的独立预测因素。

3.2 不同婚姻状态对PCNSL患者预后的影响 本研究进一步评估不同婚姻状态（已婚、单身、离异和丧偶）对PCNSL患者OS和CSS的影响。单因素Cox回归分析结果显示，丧偶患者较已婚患者死亡风险升高。进一步进行多因素Cox回归并校正混杂因素后发现，已婚患者预后最好，丧偶患者死亡风险最高，单身和离异患者死亡风险居中。该差异考虑是基线因素对结果的混杂影响，多因素分析校正混杂偏倚后得到的结果更加稳健。这与ZHANG等［10］的研究结果相符，已婚、单身、离异和丧偶的软组织肉瘤患者中，丧偶患者的预后最差，其次依次为离异、单身和已婚。秦玲玲等［11］探究婚姻状态对颊黏膜鳞癌患者生存影响的研究也发现，婚姻状态是颊黏膜鳞癌患者生存的预测因素，与已婚患者相比，单身和不良婚姻（离异和丧偶）患者的死亡风险更高。其中，在单身、离异和丧偶的PCNSL患者中，单身患者的预后最好，考虑与离异和丧偶对患者的心理应激更大有关。上述结果提示，不同婚姻状态对PCNSL患者的预后影响不同，单身、离异和丧偶患者的死亡风险更高。

3.3 婚姻状态影响PCNSL患者预后的相关机制 婚姻状态影响PCNSL患者预后的可能原因主要有以下几点：（1）已婚患者获得的社会支持和心理支持相对更高。婚姻是癌症患者社会支持和心理支持的有效来源之一。PCNSL的诊断可对患者造成生理和心理方面的负面影响，PCNSL患者面临着死亡、肿瘤复发等问题，出现抑郁和焦虑的风险明显增高［18］。配偶提供有效的社会支持和心理支持，可减轻PCNSL患者的应激压力，从而改善患者的身心健康。FORSYTHE等［19］的研究表明，非已婚癌症患者比已婚患者承受的心理应激更大，接受心理帮助的意愿更低，预后更差。（2）已婚患者接受化疗的比例比非已婚患者更高（71.8%比60.8%）。化疗是PCNSL的一线治疗方式，可有效改善患者的预后。这与WANG等［20］的研究结果类似，与非已婚的直肠癌患者相比，已婚患者接受手术和放疗治疗的比例更高。这可能是因为配偶的鼓励与支持促进已婚患者的就医和治疗依从性［21］。（3）已婚患者生活方式相对更稳定、规律。配偶的监督和约束促进患者养成良好的作息规律和生活习惯，有助于患者病情的康复，进而改善预后［22］。

3.4 本研究的局限性 SEER数据库缺失体力状况评分和生化指标等变量，未能纳入多因素Cox回归分析以进一步校正。SEER数据库未记录婚姻质量的信息，本研究未能进一步评估婚姻质量对预后的影响。SEER数据库仅登记患者确诊时的婚姻状态，未能进一步探究婚姻状态变化对PCNSL患者预后的影响。

综上，婚姻状态是PCNSL患者OS和CSS的影响因素，提示今后在临床管理和决策中，除了关注传统的肿瘤生物学特征，还应关注婚姻状态对PCNSL患者预后的影响。下一步研究应探究婚姻状态变化和婚姻质量对PCNSL患者预后的影响。

作者贡献：任振强提出文章的想法、获取数据、设计方案，并进行统计分析与英文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；关毅、彭飞、史永涛进行结果的分析与解释、论文初稿撰写；于蒙洋参与数据分析、图表制作及论文的修订。

本文无利益冲突。