不同剂量肾上腺素对Stanford A 型夹层患者术后神经系统缺血再灌注损伤生物标志物的影响

孙云天，范运龙，宋 超，朱思明，董兆瑞，肖苍松

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 心血管外科，北京 100853

Stanford A 型夹层(Stanford type A aortic dissection，TAAD)是导致患者死亡的最常见的主动脉疾病[1-3]。在中国心脏大血管领域，孙氏手术被认为是治疗TAAD 的最有效外科术式[4-5]。孙氏手术的创新性在于使用四分叉移植物进行全主动脉弓置换，并在降主动脉中置入经过特殊设计的冷冻象鼻支架[4-5]。以往文献报道中称，孙氏手术常伴随神经系统灌注不足和缺血再灌注(ischemiareperfusion，I/R)损伤，从而引起截瘫、精神障碍、感觉、运动功能障碍等严重的神经系统并发症[6-7]。肾上腺素属于儿茶酚胺类药物，它通过激动β1 受体和α 受体，增加心肌收缩力和心率而增加心排血量，并收缩小血管[8]。TAAD 患者术后通常使用肾上腺素调节血压，维持循环。但大剂量肾上腺素会强烈收缩血管，增加血管阻力，引起微循环障碍[9-12]。而神经系统的微循环障碍，在神经系统I/R 损伤中发挥重要作用[12-14]。但也有些研究持相反观点，唐元梁等[15]的研究表明由于脊髓微血管有丰富的交感神经分布，在I/R 损伤后应用α 受体和β 受体肾上腺素能活性药物可以维持平均动脉压的稳定，对脊髓I/R 损伤的早期治疗有很大益处。神经系统的I/R 损伤会大量产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，引起抗氧化酶失活，机体的防御屏障被破坏，攻击神经元引发损伤。研究表明，氧化应激的触发和大量ROS的存在会引起机体炎症反应和免疫反应[16-18]。过量ROS 会导致神经元核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的转录增强，进而产生大量的白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，加重炎症反应[19-20]。ROS 的大量积累还会诱导脑I/R 损伤中神经元的自噬[21-22]。此外，有证据表明神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)也可作为神经系统I/R 损伤潜在的生物标志物。既往研究多数基于动物模型，临床神经系统I/R 损伤标志物的相关研究较少。本研究通过回顾分析Stanford A 型夹层患者神经系统I/R 损伤生物标志物的检测数据，探讨不同剂量肾上腺素对患者术后神经系统I/R 损伤生物标志物的影响。

资料与方法

1 患者资料 选取2012 年1 月- 2019 年1 月解放军总医院第一医学中心收治的TAAD 患者。纳入标准：1)年龄18～75 岁；2)术前经主动脉CTA 确诊为TAAD；3)在发病两个星期内进行孙氏手术治疗；4)术中应用深低温停循环(deep hypothermia and circulatory arrest，DHCA)并经右侧腋动脉插管选择性单侧脑灌注技术进行脑保护；5)术后使用或不使用肾上腺素治疗。排除标准：1)术前被确诊为神经系统疾病和精神系统疾病；2)既往出现急性冠脉综合征；3)既往出现心脏停搏；4)既往出现内脏或外周器官灌注不良；5)既往出现低氧血症；既往有其他心脏病病史；6)术中死亡及术后48 h 内死亡；7)术后48 h 内出现神经或精神系统症状(排除麻醉药物及神经保护剂对本研究的影响[23-24])。本研究已通过美国临床试验数据库(https://clinicaltrials.gov)的审查，注册编号为NCT05151536。

2 手术方法 在DHCA 的条件下，患者均进行顺行性脑灌注，同时用冰帽加强脑保护。采取前正中开胸，阻断升主动脉，经左右冠状动脉开口灌注HTK 停跳液。在窦管交界上方约3 cm 处进行横切，明确破口位置，行主动脉窦部成形。降温至肛温21℃、鼻咽温度18.5℃，游离主动脉弓上三支，在三支血管根部进行阻断，开放升主动脉阻断钳，经腋动脉继续脑灌注，开始下半身停循环。在进行全弓置换前，首先在降主动脉内置入象鼻支架。离断主动脉弓上三支血管，将四分支人造血管的两分支分别与左锁骨下和左侧颈动脉吻合，阻断人造血管的两端，用另一体外循环动脉管与人造血管灌注的分支连接，行双侧颈动脉脑灌注。再次修建弓部近端并整形，与人造血管主干吻合，恢复下半身灌注。适当修建人造血管主干近端，与升主动脉残端吻合。最后将四分支人造血管的最后一个分支与无名动脉吻合，彻底排气。在静脉血氧饱和度大于80%后开始复温。复温至肛温34℃，逐渐停止体外循环，经食管超声评估心室收缩运动和瓣膜功能。彻底止血，鱼精蛋白中和肝素，逐层关胸。

3 分组和肾上腺素治疗方法 应用肾上腺素治疗患者(华润双鹤药业股份有限公司，规格：1 mg，批准文号：国药准字H111021685)采用静脉泵入方式给药，患者血压稳定时停药。根据是否应用肾上腺素和应用剂量将患者分组，分为未使用肾上腺素组、低剂量组和高剂量组。其中低剂量组为术后使用肾上腺素剂量≤0.03 µg/(kg·min)，而高剂量组使用剂量＞0.03 µg/(kg·min)[25]。

4 观察指标 1)三组在肾上腺素治疗48 h 后的神经系统并发症，由两名经验丰富的医生鉴别，主要从5 个方面：意识障碍、精神障碍、运动系统异常、感觉系统异常和反射异常。2)对三组术后0 h、48 h、54 h、72 h 的IL-6、TNF-α、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、MAO、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、NSE 检测值进行比较，观察肾上腺素的应用对神经系统I/R 损伤的影响。

5 统计学方法 统计学处理采用SPSS20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用方差分析；计数资料采用例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。不同时间点的计量资料比较采用重复测量方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 三组一般资料比较 肾上腺素未使用组、低剂量组、高剂量组性别、年龄、围术期指标等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组TAAD 患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data among TAAD patients of the three groups

2 三组肾上腺素治疗48 h 后的神经系统表现比较 意识障碍、感觉系统异常、反射异常的发生率在肾上腺素高剂量组、低剂量组和未使用组依次下降，组间比较差异均有统计学意义(P均＜0.05)。见表2。

表2 三组患者术后肾上腺素治疗48 h 后的神经系统表现比较(n, %)Tab.2 Comparison of nervous system manifestations between the three groups at 48 hours after operation (n, %)

3 三组不同时间点神经系统I/R 损伤标志物的动态水平比较 重复测量方差分析结果显示，时间因素与肾上腺素剂量存在交互作用(P＜0.05)，不同剂量对6 种标志物的检测值有影响(P＜0.05)，不同时间对检测值也存在影响(P＜0.05)。组间比较显示，0 h 时三组标志物的检测值差异无统计学意义(P＞0.05)，48 h 后高剂量组LDH 的检测值高于其他两组(P＜0.05)，54 h 和72 h 高剂量组后6 种标志物的检测值均明显高于其他两组(P＜0.05)。 此外，48 h 后低剂量组LDH 的检测值高于未使用肾上腺素组(P＜0.05)，54 h 及72 h 后低剂量组6 种标志物的检测值均明显高于未使用肾上腺素组(P＜0.05)。 见表3 和表4。

表3 三组TAAD 患者不同时间点IL-6、TNF-α 和LDH 的动态水平比较Tab.3 Comparison of IL-6,TNF-α and LDH levels between the three groups at different time points

表4 三组TAAD 患者不同时间点MAO、SOD 和NSE 的水平动态比较Tab.4 Comparison of MAO,SOD and NSE levels between the three groups at different time points

4 三组不同时间点神经系统I/R 损伤标志物的变化趋势比较 三组各标志物检测值从术后0 h 开始下降，48 h 后低剂量组和高剂量组呈上升趋势，未使用组继续呈缓慢下降趋势。从折线图的斜率变化可以看出，术后48～72 h 阶段，高剂量组IL-6、TNF-α、SOD 与NSE 的上升趋势相比低剂量组更明显，均超过临床正常值(图1)。各标志物临床正常值的参考范围：IL-6 (0.37～0.46) ng/L，TNF-α (0.74～1.54) ng/mL，LDH (40～250) U/L，MAO(0～12) U/L，SOD (129～216) U/mL，NSE (0 ～16.3) ng/mL。

图1 三组TAAD 患者术后肾上腺素治疗不同时间点神经系统I/R 损伤标志物的变化趋势Fig.1 Changes of neurological I/R injury markers at different time points after epinephrine treatment in TAAD patients of the three groups

讨论

我们的研究发现，孙氏手术术后的TAAD 患者在临床上使用高剂量肾上腺素的患者出现意识障碍、感觉系统异常、反射异常症状的概率更高，这与西方同类临床研究的结果相近[12,26]。相对而言，低剂量肾上腺素[≤0.03 µg/(kg·min)]神经系统损伤的发生率较低。

孙氏手术由于主动脉阻断时间过久等原因，容易导致神经系统的缺血再灌注损伤[27-28]。国内外相关报道表明，该术式术后患者神经损伤的发生率高达13.8%[6-7,29]。Flores 等[30]的研究发现即使在术中采取了冰帽、腋动脉插管、低温、双侧脑灌注等保护神经系统的方法，冷冻象鼻支架造成术后神经系统尤其是脊髓的I/R 损伤的发生率依然较高。这可能与体外循环诱发的全身炎症反应、血流动力学紊乱、下半身停循环造成的I/R 损伤有紧密的联系。根据折线图的变化，我们发现TAAD 患者在术后0～48 h 神经系统I/R 损伤生物标志物检测值呈下降趋势，这是因为使用右美托咪定、甘露醇等神经系统保护剂的缘故[31-33]；而在术后48～72 h，高剂量组IL-6、TNF-α、SOD 和NSE 上升趋势更显著，而LDH 和MAO 的上升趋势较平缓，这是因为使用还原型谷胱甘肽等保肝药物和镇痛药物起抑制作用的缘故[18,34-35]。由此可见，高剂量的肾上腺素会提高TAAD 患者术后48 h 的神经系统I/R 损伤生物标志物的水平，增加神经系统再次损伤的风险。

关于神经系统I/R 损伤生物标志物的动物实验研究较多，而临床研究甚少。汪继[36]的研究表明大鼠脑I/R 损伤会导致局部脑组织缺血缺氧，神经元、内皮细胞、小胶质细胞被激活，产生大量IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β 等细胞因子，活化白细胞和中性粒细胞，引起炎症反应。王永超[37]的研究认为神经系统I/R 损伤会使机体内ROS 的含量骤升，氧化应激加重，使得体内ROS 与抗氧化酶(如SOD)的平衡体系被破坏，导致神经元内核酸损伤、基因修复功能丧失，进而引发神经元坏死或凋亡模式的神经元死亡。田恒力[38]的研究发现在脑组织I/R 损伤造成严重的缺血缺氧后，脑细胞膜通透性增高，钙离子内流增多，使细胞内钙离子含量超负荷。这种现象可以引起一系列酶促反应，使具有损伤细胞膜脂质的ROS 生成增多，造成LDH 的外漏，进一步损伤脑组织。本研究发现，与其他两组相比，高剂量组的6 种标志物检测值在手术54 h 和72 h 后有更明显的差异。结合折线图的变化，我们认为IL-6、TNF-α、SOD和NSE 水平对TAAD 患者使用肾上腺素导致的神经系统I/R 损伤有更好的预警作用。

本研究也存在一些不足之处。首先，本研究是一个单中心回顾性研究，收集的样本数量较小；其次，血清学指标和临床表现不具有绝对性；最后，虽然我们建议在控制病情的基础上适当减少肾上腺素的用量，但是肾上腺素在临床使用中需要结合患者病情的发展，本研究存在一定的局限性。

综上所述，本研究认为Stanford A 型夹层患者行孙氏手术后给予低剂量肾上腺素安全性较高，有利于降低患者神经系统再次损伤的危险性，改善患者预后。

利益冲突声明：本文作者声明无利益冲突。