两种5-单取代丙二酸亚异丙酯衍生物的合成

韩小见

（长治学院 化学系，山西 长治 046011）

丙二酸亚异丙酯是一种重要的有机合成中间体。由于其5-位活性亚甲基具有较强的酸性（pKa = 4.75），可以发生用卤代、酰基化、烷基化、Knoevenagel 缩合和Michael 等反应，因此，对其衍生物的合成研究及应用日益广泛。在其5-位进行烃基取代往往得到5,5-双取代产物，因此一般多采用间接法合成5-位单取代丙二酸亚异丙酯。目前常采用醛酮与丙二酸亚异丙酯进行Knoevenagel 缩合再还原的方法，还原剂通常为催化氢化、氢化铝锂、硼氢化钠和碲氢化钠[1-4]。此外，也有相关报道将Knoevenagel 缩合产物和Grignard 试剂反应水解得到5-位单取代产物［3-4]。传统的Knoevenagel 缩合是在有机溶剂或以无机物为载体微波辐射下进行。固相合成法具有节约溶剂、减少能耗、绿色无污染和操作简单等特点，而目前尚未发现以固相法合成方法进行丙二酸亚异丙酯衍生物的相关报道[5-7]。

文章以固相合成法分别将2，3，4-三甲氧基苯甲醛和邻硝基苯甲醛与丙二酸亚异丙酯进行Knoevenagel 缩合再还原的方法合成两种全新的5-单取代丙二酸亚异丙酯a 和b，为研究丙二酸亚异丙酯衍生物的合成提供一定的参考。

1 实验部分

1.1 试剂：

丙二酸（天津市大茂化学试剂厂），乙酸酐（天津市化学试剂厂一厂），95%乙醇（天津奥普升化工有限公司），丙酮（天津天华联化工贸易有限公司），3,4,5-三甲氧基苯甲醛（国药集团化学试剂有限公司），邻硝基苯甲醛（上海旭硕生物科技有限公司），NaBH4（天津市凯通化学试剂有限公司），冰乙酸（天津奥普升化工有限公司），乙酸乙酯（天津市凯通化学试剂有限公司）以上药品都是分析纯。

1.2 主要仪器：

SZCL-2 数显智能控温磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司），NICOLET 380 FT-IR红外光谱仪（天津市拓普仪器有限公司），FA2004N 电子天平（上海菁海仪器有限公司），WRX-4 显微熔点仪（上海易测有限公司），Z-3BC（Ⅱ）真空干燥箱（昆山市超声仪器有限公司），BRUKER AscendTM400 核磁共振仪。

1.3 实验原理

以丙二酸和丙酮在乙酸酐和浓硫酸作用下生成丙二酸亚异丙酯，再和芳醛发生Knoevenagel缩合生成芳亚甲基丙二酸亚异丙酯，然后用硼氢化钠还原得产物。

1.4 实验步骤

1.4.1 丙二酸亚异丙酯（1）的合成

取26 g (0.25 mol)丙二酸，在冰浴冷却下加入30.0 mL 乙酸酐，在搅拌下慢慢滴加1.5 mL 浓硫酸，继续加入20.5 mL 丙酮，约5 min 后固体完全溶解，色变淡黄，将锥形瓶移至冰箱深度冷却24 h；反应液抽滤后用冰水洗涤3 ～4 次，直至洁白（无黄色）为止[8]。将所得产物干燥，称重18 g，产率50%；熔点为97-99 ℃（文献[4]熔点为95-97 ℃）。

1.4.2 芳亚甲基丙二酸亚异丙酯（2）的合成

在研钵中加入0.72 g (5 mmol，1eq) 丙二酸亚异丙酯、0.98 g（2a）和0.756 g（2b）（5 mmol,1eq） 芳香醛在室温下混合均匀，研磨20 min 使成粉末状，干燥放置48h；用95%乙醇重结晶干燥后得黄色晶体[9]，称重，质量分别为（2a）1.45 g 和（2b）1.27g，产率（2a）90%（2b）93%。测熔点为：（2a）190-194 ℃，（2b）167.1-168.5 ℃。

1.4.3 5-单取代丙二酸亚异丙酯（3）的合成

取0.98 g（2a） 和0.756 g（2b）(10 mmol)芳亚甲基丙二酸亚异丙酯（2）溶于25 mL 无水乙醇中，在冰浴冷却下加入0.38 g(10 mmol)NaBH4，开始进行放热反应，约15 min 放热反应结束；反应液室温搅拌1 h 后减压蒸除溶剂，剩余物中依次加入20 mL水，20 mL乙醚，1 mL乙酸，收集乙醚层，用稀碳酸氢钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到白色固体。用乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体[10]，称重（3a ）1.62 g和（3b）1.12 g，3a 和3b 的产率分别为50%，40%。测熔点为：（3a）130-132 ℃，（3b）142-144 ℃。

2 实验结果

2.1 产物红外光谱

2.1.1 产物（1）的红外光谱

测定产物（1）的红外光谱，见图1。

图1 丙二酸亚异丙酯IR 谱图

2998.4 cm-1和2925.4 cm-1为C-H 伸缩振动吸收峰；1793.6 cm-1和1774.7 cm-1是酯羰基对称伸缩振动吸收峰。所列IR 谱图与文献[1-2]基本一致。

2.1.2 产物（2）的红外光谱

测定产物（2a,2b） 的红外光谱， 见图2a,2b。

图2a 产物2a 的IR 图

1405.5 cm-1、1453.5 cm-1、1502.4 cm-1、1558.8 cm-1为苯环特征吸收峰；1712.3 cm-1和1744.7 cm-1为酯羰基的对称伸缩振动吸收峰；1607.7 cm-1为碳碳双键伸缩振动吸收峰；2836.6 cm-1和2941.2 cm-1为C-H 的伸缩振动吸收峰；3111.2 cm-1为=C-H 的伸缩振动吸收峰；2998.4 cm-1为甲氧基C-H 伸缩振动吸收峰。

2.1.3 产物（3）的红外光谱

测定产物（3a，3b）的红外光谱，见图3a，3b。

图3a 产物3a 的IR 图

1461 cm-1、1502 cm-1和159 1cm-1为苯环特征吸收峰；1737 cm-1和1793 cm-1为酯羰基的对称伸缩振动吸收峰；2876 cm-1和2957 cm-1为C-H伸缩振动吸收峰；3005 cm-1为Ar-H 伸缩振动吸收峰。

图3b 产物3b 的IR 图

1445 cm-1和1525 cm-1为苯环特征吸收峰；1736 cm-1和1784 cm-1为酯羰基的对称伸缩振动吸收峰；1614 cm-1为NO 双键伸缩振动吸收峰；2860 cm-1和2933 cm-1为C-H 的伸缩振动吸收峰；3014 cm-1为Ar-H 伸缩振动吸收峰；1356 cm-1为C-H 特征吸收峰。

2.2 产物核磁谱

2.2.1 产物（2a,2b）的核磁谱

2a1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33(dt, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 14.0, 6.5 Hz,2H), 4.20 - 3.68 (m, 9H), 1.81 (dt, J = 13.9, 6.6 Hz,6H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.83, 160.26,158.08, 158.08, 152.54, 152.54, 143.67, 126.60,112.48, 104.36, 77.48, 77.16, 76.84, 61.12, 56.24,27.49, 27.45.

2b1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s,1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 1.82(s, 6H)；13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.85,161.30, 159.00, 156.12, 134.17, 131.04, 130.42,130.30, 124.66, 117.73, 105.33, 27.78, 27.52.

2.2.2 产物（3a,3b）的核磁谱

3a1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 -6.28 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.98 - 3.49 (m, 9H), 3.27(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 74.9 Hz, 6H)；13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 166.19, 166.19, 152.94,152.94, 136.44, 134.51,106.92, 105.36, 105.36,60.35, 56.18, 56.18, 47.73, 31.94, 28.37, 26.59.

3b1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.39(m, 1H), 4.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.10 (m,2H), 1.81 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 16.0 Hz,3H)；13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165.80, 165.80,150.04, 133.85, 133.43, 132.83, 128.21, 124.85,105.53, 46.86, 28.53, 28.10, 27.68.

3 结论

固相合成法具有节约溶剂、绿色无污染和操作简单等特点。文章以丙酮和丙二酸为原料在乙酸酐和浓硫酸作用下合成丙二酸亚异丙酯，再用固相合成法和芳醛经Knoevenagel 缩合合成芳亚甲基丙二酸亚异丙酯，然后用硼氢化钠还原得到两种5-单取代丙二酸亚异丙酯a 和b。本方法具有条件温和、操作简单和产率较高的特点，为丙二酸亚异丙酯衍生物的合成提供了一种经济、绿色、高效的合成方法。