自拟蟹壳中药配方丸治疗骨不连27 例疗效分析

2022-06-08李晓荣熊佳丁祥谢辉周建华

药品评价 2022年5期

李晓荣，熊佳，丁祥，谢辉，周建华

1.永丰县中医院，江西吉安 331500；2.江西中医药大学附属医院，江西南昌 330006

骨折是临床骨伤科最常见的病变，骨不连则为骨折常见的并发症，有资料统计骨不连的发生率为2.5%～4.4%［1］。骨不连易形成严重后果，轻者骨感染、坏死、假关节致残，严重者造成死亡。骨不连的诊断方法以影像学评估为主，临床治疗方法较多，效果不一。永丰县中医院采用自制蟹壳碾末（生物钙）配补气血、补肝肾、强筋骨配方［2-3］，对骨不连的临床治疗取得了不错的疗效，本研究将围绕其对骨不连临床患者转归过程中的疗效及X 线影像分析总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年6 月至2021 年6 月永丰县中医院（以下简称我院）收治的54 例骨不连骨折患者实施研究方案。按照随机数字表法，将患者分为对照、试验两组，每组各27 例。两组患者年龄、性别、骨不连程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。自首次治疗至本次研究治疗时间间距均超过270 d。本研究经永丰县中医院伦理委员会讨论并通过（yfzyy001）。所有患者对本次研究内容均知情并同意参与。所有病例均为放射科三人和骨科两人中级医师以上五人组集体阅片确定。

试验组男19 例，女8 例，年龄（41.5±6.4）岁，年龄范围9～71 岁。股骨骨折7 例：肥大型5 例，萎缩型2 例；胫骨中下段骨折9 例：肥大型5 例，萎缩型4 例；趾骨骨折肥大型1 例；锁骨骨折肥大型1例；肱骨中下1/3 骨折6 例：5 例肥大型，1 例萎缩型；尺桡骨骨折3 例：桡骨萎缩型1 例，尺骨肥大型2 例。

对照组男17 例，女10 例，年龄（42.5±6.1）岁，年龄范围11～70 岁。股骨骨折8 例：肥大型6例，萎缩型2例；胫骨中下段骨折11例：肥大型7例，萎缩型4 例；锁骨骨折2 例：肥大型、萎缩型各1 例；肱骨中下1/3 骨折骨折5 例：肥大型3 例，萎缩型2例；尺骨骨折肥大型1 例。

1.2 纳入标准

骨折270 d 以上，临床上骨折断端仍有异常活动，X 线上无成桥骨痂形成，骨折的断端髓腔已被浓密的硬化骨质封闭，变光滑，即为骨折不愈合［4］。X 线断端间隙增宽，断端硬化，髓腔闭合，假关节形成为骨不连入选病例。患者知情同意参与者。

1.3 排除标准

（1）骨折时间短于270 d；（2）骨髓炎患者；（3）心、脑、肾等重要器官功能严重障碍者；（4）患全身代谢性疾病者；（5）病理性骨折者；（6）接受糖皮质激素治疗者。

1.4 蟹壳中药配方丸组成

当归150 g，龟胶100 g，田七200 g，高丽参80 g，阿胶200 g，西洋参20 g，枸杞200 g，淮山300 g，鳖甲100 g，杜仲250 g，淫羊藿100 g，锁阳80 g，菟丝子200 g，鹿茸30 g，狗脊200 g，怀牛膝150 g，土鳖200 g，续断300 g，肉苁蓉80 g，四叶葎150 g，自然铜250 g，花榈木100 g，骨碎补120 g，鹿衔草130 g，蟹壳1 000 g。

1.5 蟹壳中药配方丸制作

新鲜螃蟹去内脏晒干，敲碎用滑石粉炒至黄黑色，滤过滑石粉；鹿茸去毛，花榈木取根，童尿泡制，1 周后洗清晾干；自然铜煅研细末；阿胶、龟胶加适量水，用文火熬熔化；其余所有配方用药烘干，高速碎粉机打碎过筛。熬蜜加胶拌匀药粉，搓条制丸约400 粒，每粒20 g，包装待用［2］。糖尿病患者阿胶、龟胶先单碎粉，然后和其余所有用药粉末（粉末制作方法如前）拌匀，按医嘱服用。

1.6 治疗方法

试验组根据骨折三期的中后期辨证治疗［3,5］。服法：根据患者的寒热虚实的体质进行辨证施治，没有糖尿病而且阴虚患者，可以口服蜜糖制成蟹壳中药配方丸剂（2 粒/次，2 次/d），糖尿病患者口服蟹壳中药配方粉末（20 g/次，2 次/d）。对于阳虚患者，蟹壳中药配方丸制作之前适当加大鹿茸、淫羊藿、锁阳分量。均连续服用60 d。对照组用鹿瓜多肽注射液（哈尔滨誉衡制药有限公司，国药准字H23020001，规格：2 mL∶4 mg）16 mg+0.9%Nacl 250 mL 静脉滴注，1 次/d，连续点滴30 d，同时口服仙灵骨葆胶囊［国药集团同济堂（贵州）制药有限公司，国药准字Z20025337，规格：0.5 g］3粒/次，2 次/d，连续用药服60 d。

1.7 X 线观察及疗效评价方法

两组治疗均按满30、60 d 两个时间段进行DR 检查随访，以DR 各部位正侧位为主，必要时辅以CT 及三维重建，部分患者根据具体情况延长随访时间。骨不连影像表现：骨折断端仍分离或部分连接，骨痂稀少或无内外骨痂形成，骨折线透亮影增宽，清晰可见，断端有硬化密度增高，断端吸收，锐利变成断端圆滑，骨髓腔仍封闭，假关节形成。

根据骨折愈合骨痂形成X 线改变，由人肉眼评估得分，得分高骨痂生长愈合好，反之偏低。（1）0 分：无内外骨痂形成，或骨折断端仍分离，骨折线透亮影增宽，清晰可见，断端有硬化密度增高，髓腔封闭。（2）1 分：云雾状，有一定量骨痂形成。（3）2 分：大量骨痂，骨折线几近消失。（4）3 分：大量连续性骨痂，桥骨痂含量正常，骨折线消失。

骨不连愈合过程在X 线影像上表现为骨折线逐渐模糊，骨痂形成，骨髓腔逐渐再通。疗效分为三类：（1）治愈：大量连续性骨痂形成骨桥。（2）好转：骨折线相对变小，可为云雾状，可部分连接，硬化缩小。（3）无效：骨折断端仍分离，骨折线透亮影增宽，清晰可见，或无内外骨痂形成，断端仍硬化密度增高，髓腔封闭。总有效为愈合、好转病例数之和占总数的百分比。60 d 后随访，试验组有少量骨痂形成患者延长随访时间。

1.8 统计学方法

计量数资料以例（%）表示，行χ2检验，按α=0.05 为标准，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

试验组27 例骨不连患者，其中肥大型19 例全部内外骨痂增多，连续性更好100%（19/19），12例基本愈合良好63.16%（12/19）；4 例萎缩型骨痂增多，连续性也更好，骨髓腔联通，缺损空间明显缩小50.0%（4/8），1 例愈合较好12.5%（1/8），3例出现骨端周围骨质吸收，髓腔闭塞，未见好转37.5%（3/8），具体数据见表1。试验组30 d 骨折线模糊，骨痂形成有9 例，占33.33%（9/27），总有效23 例，占85.19%（23/27）；60 d 连续性桥骨痂愈合增到13 例，占48.15%（13/27），总有效24 例，占88.89%（24/27）。见表2，表3。d30、d60 两个时间段由人肉眼根据骨痂改变评估得分分别为53.5分和64.0 分。见表2。

表1 两组骨不连肥大型、萎缩型疗效统计表［例（%）］

对照组27 例患者，其中肥大型7 例内外骨痂增多，连续性更好，髓腔开通，占36.84%（7/19），3 例肥大型基本愈合，占15.79（3/19）；5 例萎缩型基本吸收加大，髓腔闭锁，未见明显骨痂形成，占62.50%（5/8），3 例骨痂增多，连续性也更好,总有效率37.50%（3/8）见表1。60 d 总有效48.15%（13/27），见表3。d30、d60 两个时间段人肉眼评估分分别为22.5 分和26.5 分。见表2。

表2 不同时间段骨痂形成特征X线影像改变统计和评分表

通过对比分析，试验组蟹壳中药配方丸治疗疗效明显优于对照组，尤其对肥大型骨不连具有显著疗效，对照组疗效欠佳。两组骨不连肥大型和萎缩型治疗疗效的总有效比较，结果见表1；两组治疗疗效总有效比较，结果见表3。典型病例疗效、骨痂形成X 线改变和影像如图1～3 表示。

表3 两组疗效对比［例（%）］

图1 试验组用蟹壳中药配方丸治疗随访前后对照图

3 讨论

骨折愈合是骨再生，使骨结构得以重塑的过程，可以是骨内愈合或骨膜愈合，或者两者均有之；现代医学认为骨折愈合就是纤维骨痂、骨样骨痂和骨性骨痂的转换过程［3-5］。中医认为是“淤去、新生、骨合”过程，中医可补气血、养肝肾、壮筋骨使骨折断端坚固强健。骨组织形成是一个由多种因素调节的复杂而有序的过程。在人体组织中，有两类生成骨细胞的前体细胞，即成骨前体细胞和可诱导成骨前体细胞，其中，骨生长因子在骨折愈合过程中起关键性的作用，骨形态发生蛋白（BMP）是公认的最强的骨诱导因子,可直接诱导软骨组织成骨［6-8］。大量试验及临床证明，局部应用BMP 能防止骨不连和促进骨不连的愈合［3,9］，由此，增加骨折断端的BMP 浓度，维持BMP 的稳定性，延长BMP 在局部的停留时间才能取得较好疗效［10-11］。

骨痂形成是骨折愈合的关键，BMP 在骨折断端尽管含量最多，临床上还是在研究各种治疗刺激产生更多的诱导因子，在骨折两端形成更多的骨痂及骨痂塑性加固。现代医学治疗技术飞跃发展，实践中还是有很多因素造成骨痂形成减少或停止生长。骨折不愈合亦即骨折修复工程完全停止，断端可异常活动。根据其临床、X 线表现及是否感染等因素，一般可将骨不连分为:肥大性骨不连、萎缩性骨不连、感染性骨不连及无菌性骨不连［8,12］。

目前骨不连普遍以Weber-Cech 分型两类为主，可分为肥大型（血管丰富型），萎缩型（缺血型）［13］，本研究便于X 线分析以下以此分型论述。影像表现，一种骨折端骨痂密度明显增高，断端面硬化，髓腔被锁，亦即肥大型，另一种骨折断端吸收，萎缩变细，断端无骨痂，断端由薄层封闭，即萎缩型［14］。血管丰富的断端有活性的骨不连X 线多为象足、马蹄改变，无血管的多为萎缩、缺损改变。上肢超270 d，下肢超1 年则为骨折不愈合，也有资料认为半年［9］。不同条件下即使在同一部位骨折，愈合时间可能有很大差别，因此确定骨折是延迟愈合或不愈合，主要依据临床症状和X 线表现，视其愈合的发展而定，时间只能作为参考。其中X 线是评价骨折愈合情况最重要的方法，X 线可以对照原始数据动态观察骨折断端再次治疗骨不连的愈合演变，X 线诊断率可达到90%以上［15］。

骨不连可以通过X 线影像分析评估后确定中西医结合治疗的最佳方案。骨不连X 影像分型不同，治疗方案就不同。中医认为骨不连为骨虚与骨瘘范畴，与肝肾相关，肾生骨髓，肝促和筋，骨折愈合即应依靠肾精充养，肾精不足则导致骨折难以接受，而创伤性骨折患者手术治疗方案会造成失血耗气，病程长，气血恢复慢，筋骨失养导致骨折难以愈合。因此在治疗上提倡补肾壮骨，养血生髓的综合治疗方法［11-12］。我院采取蟹壳中药配方丸进行治疗，龟胶、田七、高丽参、阿胶、西洋参、当归补气血；鳖甲、淮山、枸杞补肝肾；肉苁蓉、杜仲、土鳖、菟丝子、鹿茸、淫羊藿、狗脊、怀牛膝、锁阳、续断补肾阳强筋骨；四叶葎、自然铜、花榈木接骨续筋。蟹壳，性凉，《本草崇原》记载：“攻毒，散风，消积，行瘀。”具有清热散结，益气养阴的功效，还可以破瘀消积；蟹壳中含有约1/8 的甲壳质，1/8 的蛋白质，其内大量的骨形成反应蛋白及生物钙剂对骨折愈合具有极大的帮助，为君药首选［18］。蟹壳含有人体需要的生物钙和骨形成的重要蛋白质及大量的维生素，蟹壳生物钙富含甲壳素［19-21］，其内具有多种BMP，保留了天然形态发生蛋白及其他成骨活性物质，甲壳素中的壳聚糖及其衍生物（硫酸酯化壳聚糖和聚糖盐酸盐等）对成骨细胞有直接作用，可促进其分化；同时，还能使磷酸酶活性加强，促进骨基质的形成与骨的石灰化，以增强骨的强度［2,22］。将富含甲壳素的蟹壳加入中药配方能协助调节人体各项功能，激活各类成骨因素，增加骨不连断端的BMP 的浓度，持续保持BMP 停留时间，加强骨痂形成，促使骨痂塑形、改建形成正常骨组织。蟹壳中药配方丸治疗明显提高了骨折愈合骨痂形成X 线人肉眼评估分值。试验组30 d 评估分值为53.5 分，骨痂形成活跃，60 d 评分64 分。见表3，证明更多有效骨痂形成，患者断骨愈合更理想。对照组两个时间段评分分别为22.5 分和26.5 分。试验组总有效率为88.89%、对照组总有效率为48.15%，两组疗效对比，差异有统计学意义（P＜0.05），试验组疗效明显优于对照组。蟹壳中药配方丸的中药治疗更能激活成骨细胞，提高骨形成能力，能更有效地促进钙盐的沉积，有利于加速骨折愈合［23］。治疗结束30 d、60 d 后，试验组X 线对各骨痂形成改变评分均明显高于对照组,进一步说明蟹壳中药配方丸治疗能促进骨痂形成，骨活性物质能够调节人体骨代谢水平，有效地促进骨吸收与成骨而达到骨愈合。

蟹壳中药配方丸对肥大型骨不连效果优于萎缩型骨不连。肥大型治愈率63.16%（12/19），总有效率100%（19/19），萎缩型治愈率12.50%（1/8），总有效率62.50%（5/8）,无效率37.50%（3/8）。对照组肥大型骨不连总有效52.63%（10/19），萎缩型37.50%（3/8）。通过对比分析，蟹壳中药配方丸治疗总有效率优于对照组，尤其对肥大型骨不连具有较好的疗效（P=0.001）。图1 患者内固定术1 年后随访，胫骨近段内侧骨质断端间隙增大，部分边缘硬化，X 线评估认定为胫骨骨折肥大型骨不连，服用蟹壳中药配方治疗，60 d 后随访X 线显示胫骨内侧骨折线模糊，间隙内骨量增加，内侧连续性骨痂形成，硬化缩小,疗效较满意。图2 为对照组患者，骨折420 d 后X 线显示骨折断端光整,骨折线仍清晰诊断萎缩型骨不连，用鹿瓜多肽16 mg 连续静脉滴注30 d，同时口服仙灵骨葆胶囊60 d后，随访X 线影像骨折线仍清晰,间隙更宽,断端光整,骨折近端内侧骨质吸收见透亮线影。本例患者有内固定器稳定,治疗效果应该会较理想,结果却相反，骨质吸收更明显，治疗无效，建议另改其他治疗方法。本研究中，只在骨痂形成的两个关键时间对比，存在一定的局限性，在试验中治疗效果不明显的建议改用其他治疗，而具有一定疗效的可以追加随访时间，也可达到满意的治愈效果。其中如图3 患者，股骨颈骨折内固定治疗1 年后，X 线显示骨折线增宽，断端硬化，诊断肥大型骨不连。这种股骨颈骨折内固定骨不连并发症，考虑不宜再次切除硬化骨和植骨等手术，内固定也较稳定，这种有西医干预结合中医治疗临床报道也较多，临床愈合率也高［24］，鉴于此，配合应用蟹壳中药配方治疗，60 d 后X 线显示股骨颈内侧下缘骨折线模糊，治疗有一定疗效，根据下肢愈合临床偏慢，尤其股骨颈愈合，可继续口服蟹壳中药配方丸延长随访，90 d 后X 线随访骨折线大部分消失，180 d 后X 线检查骨折线消失。