经典名方开心散的处方与本草考证

尚炳娴,戴子琦,吴倩文,张 昊,徐 冰,雷海民

北京中医药大学中药学院,北京 102488

经典名方开心散出自唐代孙思邈的《备急千金要方》,由人参、远志、茯苓和石菖蒲4味药组成,其功效为益气养心、安神定志,主治心气不足、神志不宁、健忘失眠及心怯怔忡等证[1]。现代研究表明,开心散对老年痴呆(即阿尔茨海默病)有较好的治疗作用,其能显著改善神经系统功能退化、由脑血管疾病所致的脑组织缺血缺氧或由大脑皮层损伤等多种病机引发的痴呆症[2]。后世医家对开心散进行了较为详细的论述和记载,但不同医家对开心散的剂量及药材基原等信息的记载不同,进而导致该方的剂量折算和药材基原等关键信息悬而未决,而确保处方的准确性是中药开发利用、新药研发的重要环节之一[3-4]。本文拟系统地梳理开心散的出处、组成、药材基原、药材炮制、剂量用法、功能主治、方义衍变及现代临床应用,以期为该经典名方的开发提供详实的数据。

1 出处

开心散出自唐代孙思邈的《备急千金要方·小肠腑·好忘》[5],原文记载为“开心散主好忘方。人参、远志各四分,茯苓二两,菖蒲一两。右四位治下筛,饮服方寸匕,日三”。

在《备急千金要方》成书之前,北周时期的姚僧垣所著的《集验方》[6]中载有开心散,唐代《古今录验方》[7]中亦载有类似方剂定志丸。经考证,《备急千金要方》乃集郭玉、范汪和姚僧垣等医术之大成,其中许多方药论述与《集验方》《古今录验方》存在相似之处。因此,有学者推测,《备急千金要方》开心散的创制继承了《集验方》开心散和《古今录验方》定志丸的遣药思想[1]。

2 组成剂量考证

《备急千金要方》中记载的开心散为“远志、人参各四分,茯苓二两,菖蒲一两”。由于历史年代的更迭,所用度量衡也不尽相同,故不同朝代方剂的用药剂量也不一致。由于有药用“大小两”等特殊说法,东汉和唐代在开心散用药剂量上比2020年版《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)中规定的剂量大许多[3-4]。许国振[8]对各个朝代中药计量换算进行了考证,认为唐代1两为今之14.42 g。张林等[9]考证唐代权衡计量制度4分为1两。宋代《太平圣惠方》[10]对药材剂量进行了规定:“其方中凡言分者,即二钱半为一分也。凡言两者,即四分为一两也。凡言斤者,即十六两为一斤也”,也可作为佐证。

根据《古代经典名方关键信息考证原则(征求意见稿)》中的要求,现代折算剂量以“克”为单位,保留至小数点后2位[11]。因此,本方折算为现代剂量,为远志14.42 g、人参14.42 g、茯苓28.84 g、石菖蒲14.42 g。

在历代医书对于开心散及其类方的记载中[5-7,12-18],其处方组成皆为远志、人参、茯苓和菖蒲,只是在用药剂量上存在出入,如表1所示。

表1 历代本草中开心散的药物组成及剂量

3 组方药味本草考证

3.1 人参

历代本草记载,古代人参多于农历二月、四月和八月采收,去芦后以干燥根部入药,而现代药用部位多为根和根茎[19-21]。汉晋时期,以山西省上党和辽东(东北地区)所产人参为道地药材,且以呈人形者为佳,至明末,上党所产人参不再是道地药材,而多采用辽参[20,22-26]。历代本草中对辽参形态的记载,与《中国植物志》中对五加科植物人参(PanaxginsengC.A.Mey.)的描述极为相似[22,27-28]。经学者考证,人参之名原专为党参所用,继为辽参和党参所共有,转而为辽参所独占。古代的上党人参即为现在的五加科人参,而非桔梗科党参,品种未变,但产地发生了迁移[27]。

因此,古方中所用的人参符合《中国药典》2020年版[29]中的记载,以五加科植物人参(PanaxginsengC.A.Mey.)为主要基原,药用部位为干燥根和根茎。

3.2 远志

历代本草记载远志的采收时间皆为农历四月,南北朝时期药用部位为其根、叶,至明代多以其根部入药而逐渐少用其叶,明代后仅以其根部入药[19,21,30-33]。远志最早生长于山东省,宋代在河南省开封和山西省运城也有发现,唐代又增加了洛阳产地[19,21-22,25,34]。历代本草中对远志植物形态的描述与《中国植物志》中对远志科远志属植物远志(PolygalatenuifoliaWilld.)的描述具有一定的相似性[21-22,25,31,35-37]。

因此,古方中所用远志与现代药用远志相同,以远志科远志属植物远志(PolygalatenuifoliaWilld.)为主要基原,药用部位为其干燥根,符合2020年版《中国药典》中的记载。

3.3 茯苓

茯苓在我国入药历史悠久,有“十方九苓”之说。纵观历代本草,茯苓早期一般以整体入药,直至东晋时才有了茯苓和茯神之分;南北朝时期开始有白茯苓、赤茯苓的记载。《本草经集注》[22]认为茯苓与茯神用药疗效相同,且白补赤利,但明确区分两者的功效则是在唐宋时期[5,22,38-44]。见表2。茯苓自古就以色白、质重、坚实者为优。明代及以前以华山所产茯苓为佳,清代及以后则逐渐推崇云南省产者[19,21-23,25-26,45-47]。历代本草中对茯苓性状的描述[21-23,25-26,48-51]与《中国真菌志》[52]中对多孔菌科真菌茯苓[Poriacocos(Schw.) Wolf.]的描述极为相似。

动物性食物一般含蛋白质16%～18%，主食含蛋白质8%～10%，这些都是蛋白质的主要来源，其他蔬菜水果里的可以忽略不计。

表2 历代本草中对茯苓药用部位的记载

因此,古方中所用茯苓与现代药用茯苓相同,以多孔菌科真菌茯苓[Poriacocos(Schw.) Wolf]为主要基原,药用部位为干燥菌核,符合2020年版《中国药典》中的记载。

3.4 石菖蒲

根据历代本草记载,古代石菖蒲于农历五月和十二月采收,以干燥根部入药[19,21,53],因古代对根与根茎的区分不明确,故古时记载的石菖蒲的根应为今植物学中的根茎。石菖蒲在我国分布较广,古时产地主要有陕西省商洛,四川省荣经县、宜宾、南溪、屏山,安徽省池州和山东省莱阳,且四川省为石菖蒲的道地产区[21-22,51,54]。唐代以前药用石菖蒲基原较为混乱,至宋代逐渐对石菖蒲、水菖蒲加以区分,并明确可作药用的是石菖蒲[21-22,25,36,45,51,53,55-56]。历代本草中关于石菖蒲形态的描述与《中国植物志》中关于天南星科植物石菖蒲[AcorustatarinowiiSchott.]的描述具有一定的相似性。

因此,古方中所用菖蒲为现代石菖蒲,以天南星科植物石菖蒲[AcorustatarinowiiSchott.]为主要基原,药用部位为干燥根茎,符合2020年版《中国药典》中的记载。

4 饮片炮制考证

4.1 人参

《备急千金要方》原方未记载人参的炮制方法。经考证,唐宋时期本草方书中对人参炮制方法的记载以晒干、切片较为常见,基本符合2020年版《中国药典》中人参饮片的炮制方法。见表3。

表3 历代本草中人参的炮制方法

4.2 远志

本草方书中对远志炮制方法的记载多为去心后以酒或甘草汤煎煮,以消除其“戟人咽喉”的不良反应。《备急千金要方》原方中未记载远志的炮制方法,但该书《卷一·合和》中有“牡丹巴戟天远志野葛等皆槌破去心”的记载。基本与2020年版《中国药典》中远志饮片的炮制方法相同。见表4。

表4 历代本草中远志的炮制方法

4.3 茯苓

本草方书中所载茯苓的加工方法多为采收阴干,煮后削去外皮,切块或厚片。孙思邈《备急千金要方》原方中未记载茯苓的炮制方法,但该书《卷一·合和》中有“茯苓猪苓削除黑皮”的记载。经考证,宋代本草方书中记载茯苓的炮制方法已逐渐成熟,基本与2020年版《中国药典》中茯苓饮片的炮制方法相同。见表5。

表5 历代本草中茯苓的炮制方法

4.4 石菖蒲

表6 历代本草中石菖蒲的炮制方法

5 用法用量考证

《备急千金要方》开心散为散剂,原方记载其制备方法为“右四位治下筛”,但并未说明药物的粉碎粒度,参考2020年版《中国药典》中的规定,粉碎为细粉即可。《古今录验方》定志丸和《圣济总录》开心丸,其剂型为丸剂。古方记载丸剂添加的辅料较常见的是朱(辰)砂和蜜,丸剂的规格大小多为“梧桐子大”。《雷公炮炙论》[55]记载:“云如梧桐子许者,取重十四两鲤鱼目比之。”经查阅现代文献,“梧桐子大”单颗药丸体积约为0.25 mL,质量约为0.3 g[61]。

《备急千金要方》记载原方用法为“饮服方寸匕”,参考唐代苏敬在《新修本草》按语中记载的对方寸匕和梧桐子的换算法以及对方寸匕尺寸的研究结果,1方寸匕药物的体积为4.3 cm3,质量为4～5 g,则该方的每次服用剂量为4～5 g。“日三”指服用方法为1日3次,若每次服用剂量按5 g计算,则日服用剂量约为15 g。根据4味药的比例,人参∶远志∶茯苓∶菖蒲=1∶1∶2∶1,则开心散的散剂日服用剂量为远志3 g、人参3 g、茯苓6 g、石菖蒲3 g[9]。《备急千金要方》[5]对于丸剂服用剂量的记载为“凡药丸如梧桐子大,补者十丸为始,从一服渐加,不过四十丸,过亦损人。”因此,开心散复方制剂的剂型亦可为丸剂,规格大小可遵循古人之“梧桐子大”,每丸0.3 g,单次服用起始剂量为15丸,随病情轻重加减,以“不过四十丸”为度,每日3次。

6 功效主治与方义衍变考证

北周时期《集验方》[6]记载开心散的功效为“令人不忘”。唐代《古今录验方》[7]记载定志丸的功效为“主心气不定,五脏不足,甚者忧愁悲伤不乐,忽忽喜忘,朝瘥暮剧,暮瘥朝发,发则狂眩”。《备急千金要方》[5]记载开心散主治为“主好忘”。宋金元时期,对开心散主治功效的记载基本上沿袭了北周、唐代的方书,但因组成剂量的差异,其功效略有不同。明清时期对开心散功效的记载趋于统一,各方书都将其主治功效记载为“治好忘”,与唐代《备急千金要方》中的记载一致。见表7。总结古籍文献中关于开心散功效主治的记载,其功效为益气养心、安神定志;主治心气不足、神志不宁、健忘失眠、心怯怔忡等证。

表7 历代医籍的开心散主治功效的记载

古籍中未记载此方君臣佐使,现代学者认为全方重用茯苓以健脾渗湿、宁心益智;远志为心家之气分药,亦为心肾二经滋养精血之妙药;人参配伍远志增强益气养心、交通心肾之功;菖蒲与茯苓配伍,增强开窍渗湿之效。全方配伍,具有养心开窍、健脾祛湿、交通心肾之功,可治疗心失所养、痰阻心窍、心肾不交所致之善忘[1]。

7 使用禁忌考证

《备急千金要方》[5]中记载“半夏、菖蒲忌饴糖及羊肉”。《外台秘要》[57]中记载茯神丸,注曰“忌酢物、羊肉、饧”。“酢”即为醋,可延伸为酸味类的食物;“饧”即糖块,可理解为甜味类的食物[1]。因此,服用开心散当忌酸味、甜味以及羊肉等食物。

8 现代研究与临床应用

8.1 主治病症

在中国知网以“开心散”为主题进行检索,并对纳入的97篇临床研究文献进行分析,开心散目前被广泛应用于阿尔茨海默病及各种类型抑郁症的治疗,同时还被应用于冠心病心绞痛等心血管疾病的治疗。见表8。

表8 开心散主治病症

臧彩霞等[62]对中药复方开心散用于治疗阿尔茨海默病的研究进展进行了综述,可知目前已在细胞和动物水平上对开心散进行了多方面的研究,并阐释了开心散用于治疗阿尔茨海默病的药效物质基础和作用机制。温薇等[63]综述开心散抗老年性痴呆的研究进展,表明开心散及其成分可以通过抑制β淀粉样蛋白(beta amyloid,Aβ)生成、促进Aβ降解、抑制细胞凋亡、抗脂质过氧化和影响胆碱能系统等诸多方面发挥作用,说明该方在治疗老年性痴呆方面有广阔的应用前景。张博等[64]从改善行为学表现、影响Aβ产生和分解、增强神经突触可塑性、保护神经元、抗氧化作用、抑制乙酰胆碱酯酶活性以及调节脑内NO含量等方面对开心散防治老年性痴呆的研究进展进行综述,证实中医学传统复方开心散可以通过多途径防治老年性痴呆。

8.2 实验研究

共检索到关于开心散实验研究的文献144篇,多为研究其抗抑郁、抗痴呆、改善认知、保护神经、抗疲劳等作用以及治疗各类抑郁症和阿尔茨海默病机制。王瑾[65]通过构建慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠模型,分析开心散对CUMS大鼠海马内脂质代谢紊乱的影响,并通过体外实验构建皮质酮损伤SH-Sy5y细胞模型,在细胞水平进一步验证开心散调节脂质代谢紊乱、发挥抗抑郁作用的潜在靶点;筛选出载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)RNA小干扰(small interfering RNA,siRNA)转染SH-Sy5y细胞的最佳序列,进一步采用PT-PCR技术检测开心散干预前、后APOE siRNA转染的SH-Sy5y细胞5种炎症因子mRNA的表达水平,预测开心散调节脂质代谢紊乱、发挥抗抑郁作用的潜在机制,结果表明,开心散可通过调节脂质代谢紊乱发挥抗抑郁作用,基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)、APOE、磷脂转运蛋白(phospholipid transfer protein,PLTP)可能是其潜在靶点。开心散可能通过上调脑内APOE mRNA的表达量,上调炎症因子细胞白介素2(interleukin-2,IL-2)、细胞白介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α) mRNA的表达量发挥抗抑郁作用。许玉珉[66]通过行为学测试研究不同剂量开心散对东莨菪碱致认知障碍模型小鼠学习记忆的影响,观察小鼠脑内神经元损伤和凋亡情况以及小鼠脑海马和皮质中Bcl-2、Bax、PSD95、SYN和BDNF蛋白表达水平的变化,并对小鼠脑海马和皮质中Ach、ChAT、AChE、SOD、GSH-Px、ROS和MDA的活性及含量进行检测。结果显示,开心散低、中、高剂量可改善认知障碍模型小鼠的学习记忆功能,其可能是通过减轻神经元损伤、抗细胞凋亡、改善突触功能、调节胆碱能神经递质、提高抗氧化应激能力从而发挥神经保护作用。张景泉[67]利用Aβ25-35损伤人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y模型,采用血清药理方法探讨开心散的神经保护作用及其可能的机制。结果显示,Aβ25-35可通过损伤线粒体以启动细胞凋亡,最终导致神经细胞损伤,开心散可以通过维持线粒体的内稳态,对抗细胞凋亡,从而抑制Aβ25-35造成的细胞损伤。

9 小结与讨论

经典名方具有用药安全、标本兼治、不易产生耐药性等优势,是中药新药研发的宝库,在我国具有悠久的药用历史,是历代医家临床经验的总结[68-69]。开心散作为古代经典名方之一,用药历史悠久,临床疗效确切,极具开发价值。本文系统梳理记载开心散的中医古籍及现代文献,对其出处、组成、基原、炮制要求、剂量、制法、用法、功能主治、应用衍变及使用禁忌等历史沿革进行考证,明确开心散的历史沿革和临床应用研究概况,最终给出本文考证的结论和建议,以期为开心散制剂的开发、研究提供依据。

经考证,唐代孙思邈所著《备急千金要方》之开心散的处方为“人参、远志各四分,茯苓二两,石菖蒲一两”,折合成现代剂量约为人参14.42 g、远志14.42 g、茯苓28.84 g、石菖蒲14.42 g。该组方药材及药用部位与《中国药典》2020年版收载品种一致,饮片皆选用生品,并参照《中国药典》2020年版收载方法炮制;其剂型为散剂;制备方法为将处方中的4味药分别粉碎,过筛混合均匀,因原方中未记载粉碎程度,因此参考《中国药典》2020年版中对散剂的要求,粉碎成细粉即可;用法用量为每日3次,每次约5 g,以温水冲服;其功效为益气养心、安神定志,主治心气不足、神志不宁、健忘失眠及心怯怔忡等证。