普乐沙福在干细胞动员不佳患者中的疗效与安全性

陈秀慧 王钧 李珮华 陈健良 梁伟玲 李青青 苏欣欣 冼丽琴 林雯旭 李宝王清 卢桂馀 王欣 卓家才 朱知梅 杨华

自体移植是治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤的主要方法之一。自体移植能够延长患者的生存。但是患者在自体移植前需要多周期的放、化疗,目的是达到完全缓解。这种强烈的治疗导致造血干细胞受到损伤,无法完成造血干细胞采集,导致动员失败。据报道全球每年动员失败的患者达5000～10000 人,这些人都失去了自体移植的机会［1］。文献报道在多发性骨髓瘤患者中动员出造血干细胞＜4.0×106/kg 自体移植后总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)明显缩短［2］。因此临床上迫切需要一种强而有效、安全性高的造血干细胞动员剂,以保证动员出足够的CD34+干细胞,使自体移植顺利进行。普乐沙福(Plerixafor)是一种小分子趋化因子受体CXCR4 的阻断剂,可促进CD34+造血干细胞释放入血,是一种强效造血干细胞动员剂［3］。2008 年在欧盟获准上市,2009 年由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,适应证用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)动员失败患者的造血干细胞动员。由于该药在中国上市较晚,应用经验少,迫切需要临床经验来指导临床应用。本文回顾性分析了动员不佳患者在外周血CD34+细胞计数指导下抢先应用普乐沙福的经验、疗效及安全性,为相应的患者应用该药提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年6 月～2021 年6 月香港大学深圳医院血液科住院应用普乐沙福动员的21 例动员不佳患者的临床资料。患者的一般资料见表1。

表1 21 例应用普乐沙福患者的一般资料

1.2 治疗方案

1.2.1 平动员 患者D1～4 应用重组人粒细胞刺激因子10 μg/kg,每晚22:00 皮下注射,D4 早晨6:00 取外周血检测CD34+细胞计数,若CD34+＜15 cell/μl,D4 晚22:00 加用普乐沙福皮下注射；若＞15 cell/μl,D5 直接采集,D5 如果采集不够,D5 晚上22:00 继续注射普乐沙福,最多连用4 d。

1.2.2 化疗动员 环磷酰胺3 g/m2化疗,化疗的D11～14 白细胞下降到最低并开始回升时,为D1 动员,重组人粒细胞刺激因子10 μg/kg,每晚22:00 皮下注射,D4 早晨6:00 取外周血检测CD34+细胞计数,若CD34+＜15 cell/μl,D4 晚22:00 加用普乐沙福皮下注射；若＞15 cell/μl,D5 直接采集。流程见图1。

图1 普乐沙福抢先治疗流程

1.2.3 普乐沙福使用方法 普乐沙福注射液［商品名：释倍灵,Genzyme Corporation,分包装：赛诺菲(北京)制药有限公司,国药准字J20190003,规格：1.2 ml∶24 mg/瓶/盒］。患者体重＞80 kg,一次性应用24 mg；体重60～80kg,一次性应用20mg；体重＜60 kg 包括儿童,给予0.24 mg/kg；肾功能损害(肌酐清除率＜50 ml/min),给予0.16 mg/kg 或一次给予剂量为13 mg。使用方法为皮下注射。

1.3 观察指标及判定标准 观察患者的动员情况,根据患者的临床表现记录不良反应,对患者进行不良反应评价。动员不佳：动员D4 外周血CD34+细胞检测＜15 cell/μl。动员成功：采集CD34+细胞达到2.0×106/kg。

2 结果

21 例患者中,男18 例,女3 例；儿童3 例,成人18 例；平均年龄54 岁。诊断：NHL 4 例、HD 1 例、MM 13 例,NB 2 例(儿童)、GCT 1 例(儿童)。平动员(G+P)19 例,化疗动员(CY+G+P)2 例。动员成功采集17 例,失败4 例,动员成功率为81.0%(17/21)。应用普乐沙福动员前后外周血中 CD34+细胞数为(6.0±3.9)cell/μl 和(31.6±16.2)cell/μl,平均增加7.07倍(2.1～28.7 倍),动员成功的患者中动员外周血CD34+干细胞(3.69±1.17)×106/kg,见图2。用药前外周血CD34+细胞极低＜5 cell/μl 的患者有10 例,其中有6 例动员成功采集,成功率为60.0%。21 例患者中1 d 采集成功占61.9%(13/21),2 d 采集成功占 81.0%(17/21),基本上2 d采集均能＞2.0×106/kg,个别患者增加第3 天采集是为了获得更多的干细胞,见图3。21 例患者中有13 例接受了自体移植,中位粒细胞植入时间为11 d(范围9～13 d)和血小板植入时间为14 d(范围8～62 d)。应用普乐沙福过程中发现有2 例患者出现腹泻,对症治疗好转,其余患者耐受性均良好,无明显骨骼疼痛及皮疹等并发症。

图2 应用普乐沙福前后外周血CD34+细胞上升情况对比图

图3 普乐沙福应用前后干细胞采集天数与成功率图

3 讨论

普乐沙福是一种小分子趋化因子受体CXCR4 阻断剂,阻断CXCR4 与SDF-1α 结合后,驱动CD34+细胞向外周血中释放,造成循环中CD34+细胞增多和升高。可快速有效地增加患者血液循环中的干细胞数［3］。适用于需要自体移植的动员不佳的患者。

平动员及化疗动员都有相应的优缺点,平动员失败率为10.0%～47.5%［4-6］。不仅失败率高,而且动员采集的细胞数较低。化疗动员方案有环磷酰胺,COEP,甲氨蝶呤(MTX)+阿糖胞苷(Ara-C)等,有报道化疗动员较平动员动员的干细胞数量明显升高［7］。但是化疗后容易粒缺发热,发生感染,血小板低无法采集或者错过动员采集时机,而导致动员失败。针对上述问题本中心也根据2014 年ASBMT［8］及EBMT［9］自体造血干细胞采集共识,设计了以外周血CD34+计数指导下抢先应用普乐沙福的精准动员采集模式。该模式避免了平动员及化疗动员的各种缺点,而且也筛出一批可以不应用普乐沙福就能采集成功的患者,真正做到“just-intime,及时给药,按需给药”。创建了干细胞动员应用普乐沙福的最佳经济-效益模式,这种方法使用普乐沙福不增加动员和采集阶段的总成本［10,11］。既往文献将D4 早上外周血CD34+计数分为3 个等级。11～19 cell/μl为相对动员不佳,6～10cell/μl为绝对动员不佳,＜5 cell/μl 为造血干 细胞匮乏［12］。本中心 将外周血CD34+计数＜15 cell/μl 认定为干细胞动员不佳,因为外周血CD34+计数在16～20 cell/μl 之间,采集2 d 是可以达到2.0×106/kg 的干细胞数量,即达到了采集目标,又节省了患者的费用。定义外周血CD34+计数＜15 cell/μl 启用普乐沙福比较适合中国国情。如果患者有商业保险或者经济条件可以接受,或者需要2 次自体移植追求更高的干细胞数,可以直接应用普乐沙福。

普乐沙福在NHL 及MM 患者中完成了一项全球Ⅲ期有效性及安全性的临床研究。Dipersio 等［13］主要疗效分析298 例NHL 患者。普乐沙福组86.7%患者釆集到＞2×106/kg。安慰剂和重组人粒细胞刺激因子动员的NHL 患者中百分比仅为19.6% (P＜0.001)。Dipersio等［14］研究是在MM 患者中进行。普乐沙福组达到＞6×106/kg 的患者比例86.8%,而安慰剂组仅为55.9%。本研究中动员成功采集17 例,失败4 例,动员成功率为81.0%。应用普乐沙福动员前后外周血中 CD34+细胞数为(6.0±3.9)cell/μl 和(31.6±16.2)cell/μl,平均增加7.07 倍(2.1～28.7 倍)。动员成功的患者中动员外周血CD34+干细胞(3.69±1.17)×106/kg。与文献报道动员成功率相似。

在并发症方面研究,在中国NHL 患者中开展的Ⅲ期临床研究(EFC12482)中,有51 例患者应用G+P 治疗,另49 例患者接受了安慰剂和重组人粒细胞刺激因子治疗。普乐沙福相关的不良反应包括：失眠(2.0%)、头晕(2.0%)、头痛(2.0%)、恶心(7.8%)、呕吐(2.0%)、腹胀(2.0%)、腹泻(3.9%)［15］。本研究中：仅观察到了2 例腹泻并发症患者。无发热、骨痛、头晕恶心等不良反应的出现。提示该药安全性较好。而且在3 例儿童患者中应用也没有发现明显的不良反应。

文献报道在肾功能不全患者中与肌酐清除率＞50 ml/min 的患者相比,中度和重度肾功能不全患者中药物暴露(AUC 0～24 h)增加。这些结果支持中度到重度肾功能不全(肌酐清除率 ＜50 ml/min)患者中剂量降低1/3 即(0.16 mg/kg),以达到肾功能正常患者的匹配药物暴露［16］。本研究中 (第8、19、20、21 患者) 有4 例患者应用普乐沙福后动员采集失败。这4 例患者中3 例患者年龄都很大,在60 岁左右,都经过≥6 周期的化疗,应用普乐沙福前外周血CD34+细胞计数均＜5 cell/μl,属于严重干细胞匮乏状态,此外这3 例患者肾功能都不全,动员前血肌酐水平在140～170 μmol/l,按照说明书及文献应用,肌酐清除率＜50 ml/min,给予普乐沙福13 mg 或者0.16 mg/kg,3 例患者均给予13 mg 普乐沙福皮下注射。采集干细胞数均未达到 2.0×106/kg。按照流程应该再继续注射普乐沙福,但是由于该药比较昂贵6.5 万/支,医保目前不覆盖,继续注射第2 针也不能保证采集成功,患者拒绝再次应用,故动员采集失败。这3 例患者未动员成功,也许与普乐沙福应用总量低有关系。肌酐清除率＜50 ml/min,不建议减量应用普乐沙福,以防动员失败。

本研究中用药前外周血CD34+细胞极低＜5 cell/μl的患者有10 例,有6 例动员成功采集成功,成功率为60.0%,有4 例动员失败。根据临床经验建议,如果用药前外周血CD34+细胞值为＜5 cell/μl,应用普乐沙福要慎重,如果用药前外周血CD34+细胞值为＜3 cell/μl不建议应用,以防动员失败。

总之,普乐沙福为患者动员成功、顺利移植带来希望,即使是干细胞动员不佳的患者仍旧能够达到80%以上动员采集成功,使患者成功走向自体移植并延长患者生存。普乐沙福不良反应轻微,耐受性良好。以外周血CD34+计数指导下抢先应用普乐沙福的(just-in-time)模式,特别适合中国的国情,是最佳经济-效益动员模式,节省了患者的经济费用,具有较好的应用前景。