甲状腺功能正常的T2DM患者血清促甲状腺激素水平与糖尿病慢性并发症发生的关系

刘遥，万沁

西南医科大学附属医院内分泌科，四川泸州 646000

2 型糖尿病（T2DM）与甲状腺疾病是内分泌系统最常见的两大类疾病，已有研究［1］表明二者并存的现象很常见。近年来，T2DM 及其慢性并发症与甲状腺功能之间的关系成为研究热点，国内外均有研究［2］表明，甲状腺功能异常可能会对糖尿病患者的糖代谢、胰岛素敏感性及糖尿病慢性并发症的发生发展产生影响，推测甲状腺功能异常可能是T2DM 及其慢性并发症发生、发展的原因之一。近年越来越多的研究［3-4］表明，促甲状腺激素（TSH）水平与胰岛素抵抗、血糖水平及糖尿病肾病（DN）、糖尿病视网膜病变（DR）等糖尿病慢性并发症有相关性。有研究［4］报道显示，T2DM 患者中亚临床甲状腺功能减退者DN 发生率明显高于甲状腺功能正常者，且TSH 水平越高，其DN 发生率越高。YANG等［5］研究结果显示，甲状腺功能正常患者中高TSH水平组DR 的患病率显著增加。而目前关于甲状腺功能正常的糖尿病患者血清TSH 水平与糖尿病周围神经病变、糖尿病足及糖尿病合并冠心病等慢性并发症的相关性研究鲜有报道。鉴于此，本研究探讨了在甲状腺功能正常的T2DM 患者中，血清TSH与DN、DR、糖尿病周围神经病变、糖尿病足病、糖尿病合并冠心病等糖尿病慢性并发症的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2018 年5 月— 2019 年5 月于西南医科大学附属医院内分泌科就诊的T2DM 患者 864 例。纳入标准：①年龄＞18 岁；②T2DM 诊断符合《中国2型糖尿病防治指南（2017 年版）》中的诊断标准［6］；③TSH、FT4、FT3 均在正常范围内。排除标准：①甲状腺功能检查指标异常；②既往有甲状腺疾病、甲状腺手术病史者；③使用甲状腺素制剂、胺碘酮等影响甲状腺功能药物者。以血清TSH 2.50 mU/L 为界［7］，将纳入的患者分为高 TSH 组（TSH 2.50～5.57 mU/L）307 例和低 TSH 组（TSH 0.38～2.50）557 例。其中高 TSH 组 307 例，男 129例 、女 178 例 ，年 龄（58.1 ± 10.6）岁 ，收 缩 压（139.44 ± 21.81）mmHg，血 清 HbA1c9.23% ±2.24%，血清 FT3（2.43 ± 0.34）pg/mL，血清 FT4（1.20 ± 0.21）pg/mL；低TSH 组557 例，男326 例、女231 例，年龄（56.8 ± 10.4）岁，收缩压（135.88 ±19.81）mmHg，血清HbA1c9.79% ± 2.51%，血清FT3（2.49 ± 0.38）pg/mL，血 清 FT4（1.26 ± 0.21）pg/mL。高TSH 组女性占比、收缩压高于低TSH 组（t 为-2.436，P ＜0.05）；HbA1c、FT3、FT4 水平低于低TSH 组（t 分别为 3.337、2.150、4.101，P 均＜0.05）。本研究经西南医科大学附属医院伦理委员会审核批准通过，研究对象均签署知情同意书。

1.2 糖尿病慢性并发症的诊断 DN 的诊断［6］：晨起留中段尿，采用UF-1000-4 尿液分析仪、西门子全自动生化分析仪测定尿白蛋白及尿肌酐，计算二者的比值（ACR），以UACR≥30 mg/g 为白蛋白排泄增加，同时排除尿路感染、发热及其他肾脏疾病。DR的诊断：经尼康免散瞳眼底相机检查确诊，其诊断及分级标准符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中标准［6］。DPN 的诊断［6］：有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）或5 项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任一项异常，无临床症状者采用Viking Questl 肌电图诱发电位仪检测为周围神经传导速度减慢者。糖尿病足病的诊断及Wagner 分级参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中标准［6］。冠心病的诊断符合1979 年WHO公布的诊断标准［8］。脑梗死的诊断经头部CT 或MRI确诊。

1.3 统计学方法 采用SPSS20.0 统计软件。正态分布采用K-S 检验，符合正态分布的计量资料以xˉ ± s 表示，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman秩相关。采用多因素Logistic回归分析DN的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者糖尿病慢性并发症发生率比较 高TSH 组DN、DPN、DR、DF、冠心病、脑梗死的发生率分别为49.8%（153/307）、38.1%（117/307）、19.5%（60/307）、29.6%（91/307）、6.2%（19/307）、7.5%（23/307），低TSH组DN、DPN、DR、DF、冠心病、脑梗死的发生率分别为36.8%（205/557）、30.9%（172/557）、17.1%（95/557）、23.7%（132/557）、5.2%（29/557）、6.1%（34/557），高 TSH 组的 DN、DPN 发生率高于低TSH 组（χ2分别为13.853、4.649，P＜0.05）。两组DR、DF、DPN、冠心病、脑梗死的发生率比较，P均＞0.05。

2.2 血清TSH 与糖尿病慢性并发症的关系 血清 TSH 与 DN 呈 正 相 关（rS=0.151，P＜0.05），与DPN、DR、DF、冠心病、脑梗死无相关性（P 均＞0.05）。

以是否合并DN 为因变量（是=1，否=0），将年龄、性别、血压、BMI、FPG、TC、TG、Cr、FT3、FT4、TSH作为自变量，结果显示血清TSH 为T2DM 患者发生DN 的相关危险因素（P＜0.05），T2DM 患者发生DN的多因素Logistic回归分析结果见表1。

表1 T2DM患者发生DN的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

WANG 等［9］研究发现，甲状腺功能正常的T2DM患者血清TSH 水平与DN 呈正相关。在中国东北地区，DN患者的TSH水平明显高于无DN患者，且TSH水平与血清肌酐和ACR 呈正相关［10］。本研究组间比较发现，高TSH 组的DN 及DPN 患病率显著高于低 TSH 组，进一步行 Logistic 回归分析显示，TSH 是T2DM 发生DN 的独立影响因素，与文献报道相似。TSH 对T2DM 发生DN 的影响机制尚不完全清楚，其可能的机制［11-14］：①较高水平的TSH 可促进甲状腺激素的分泌，甲状腺激素可能影响肾脏结构发育，参与肾脏血流动力学、肾小球滤过以及体内水钠平衡的调节，通过减少心输出量、增加外周血管阻力及肾小球毛细血管静水压、调控肾素—血管紧张素—醛固酮系统来改变肾脏血流量从而影响肌酐水平及尿蛋白的排泄；②肾脏在清除碘、促甲状腺激素释放激素和TSH 中起重要作用；③TSH 可以不依赖甲状腺激素的作用直接影响内皮细胞功能，通过诱导血管内皮相关因子的表达，内皮依赖性舒张因子如一氧化氮合酶受到抑制，导致释放的一氧化氮含量大幅下降，从而影响一氧化氮对血管内皮的舒张、抑制增殖等功能。YANG 等［5］对 1 170 例糖尿病患者研究发现，甲状腺功能正常患者中TSH 水平在2.0～4.0 mIU/L者较0.4～2.0 mIU/L者，DR 的患病率显著增加。张秋兰等［15］研究结果显示，在T2DM 男性患者中TSH 水平接近正常值上限时DPN的发病风险上升。RODONDI等［16］对 3 450 例 SCH 患者及 51 837例甲状腺功能正常者进行前瞻性研究，结果显示，随着TSH 水平增高，冠心病的发病风险显著升高。本研究结果显示，在正常范围内的TSH 水平升高与DR、DPN、冠心病无相关性，研究结果的差异可能与人口统计学、临床特征、地域及种族差异有关。

长期慢性高血糖可引起糖尿病慢性并发症，主要包括DN、DR在内的微血管病变和以冠心病、缺血性脑卒中为主的大血管病变以及周围神经病变、糖尿病足。血糖异常可能会导致甲状腺功能异常的发生［17］，而甲状腺功能异常会影响T2DM 患者的代谢水平，加重糖尿病代谢紊乱，进而加重T2DM 患者的病情及增加其并发症的发生风险［18］。TSH可作用于人体多个不同的器官和细胞，对葡萄糖、脂质和蛋白质代谢有重要影响。本研究发现，甲状腺功能正常的 T2DM 人群，以 TSH 2.5 mU/L 为界，高 TSH 水平组女性占比、收缩压、肌酐显著高于低TSH 组，已有研究证实，TSH 在不同性别之间有显著差异。马瑞婷等［19］研究显示，女性的TSH 水平显著高于男性，考虑可能与女性雌激素水平随着年龄的增长分泌减少，对下丘脑—垂体轴的负反馈作用减弱从而导致TSH 水平升高有关［20］。一项耗时11 年的随访研究结果表明，在正常范围内的高TSH 水平人群中，血压水平也更高［21］，与本研究结果一致。刘人心等［22］研究发现，TSH 升高可能降低HbA1c水平，男性非糖尿病人群中血清TSH 与HbA1c呈负相关。本研究结果显示，高TSH 组的HbA1c水平低于低TSH 组，考虑可能与较低的TSH导致胰岛素分泌减少有关［23］。

综上所述，在甲状腺功能正常的T2DM 患者中，即使正常范围内的TSH 升高也可能与T2DM 患者发生肾脏病变有相关性，且TSH 为影响DN 的独立危险因素，而TSH 与DR、DPN、DF、冠心病、脑梗死无相关性。我们是否有必要早期干预正常范围内的高TSH水平，或重新界定TSH的参考值范围，尚需进一步的大规模前瞻性研究及多中心大样本随访研究以证实。