急性脑梗死溶栓后出血转化患者血清胆红素水平变化观察

陈楠，朱人定 ，刘雪云，王微，方传勤

1 安徽医科大学第二附属医院神经内科，合肥 230601；2 安徽医科大学附属安庆第一人民医院重症医学科

静脉溶栓被认为是治疗急性脑梗死的有效方法，同时也会增加出血风险，一旦发生溶栓后出血转化，将会加重患者神经功能损伤［1］。出血转化是急性脑梗死溶栓后常见的并发症，目前认为溶栓后出血转化的病理机制与血脑屏障破坏、氧化应激、炎症反应及凝血功能紊乱等有关［2-3］。胆红素是血红素分解代谢的最终产物，具有抗氧化和氧化应激的双重作用［4］。研究［5-6］发现，血清胆红素与急性脑梗死患者病情严重程度及预后有关。近年来，有研究［7-8］指出血清胆红素可能与脑梗死后出血转化有关。但目前关于血清胆红素与溶栓后出血转化的关系尚不明确。我们观察了急性脑梗死溶栓后出血转化患者血清胆红素水平的变化，分析了血清胆红素水平与溶栓后出血转化的关系，同时探讨了血清胆红素对急性脑梗死溶栓后出血转化的预测效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2018 年 8 月—2021 年 2 月安徽医科大学第二附属医院收住的接受静脉溶栓的急性脑梗死患者 300 例，男 195 例、女 105 例，年龄 66（56，74）岁。纳入标准：头颅CT 或MRI 诊断的急性脑梗死患者；发病至溶栓时间≤6 h；年龄大于18 岁。排除标准：临床资料不完整；CT 排除脑出血患者；有肝脏疾病、胆道梗阻、溶血或其他影响胆红素水平的疾病者；严重心、肝、肾功能不全者。根据溶栓后24 h内复查头颅CT 或MRI评估有无出血转化（首次头颅CT/MRI 未发现出血，24 h 内再次复查头颅CT或MRI 时提示颅内出血）将患者分为出血转化组45例和非出血转化组255 例。出血转化组男30 例、年龄 70.00（62.50，77.50）岁，接诊至溶栓时间 50.0（44.5，63.5）min，收缩压（150.40 ± 19.91）mmHg、舒张压（85.42 ± 16.79）mmHg，基线NIHSS 评分12（6.00，17.00）分，合并高血压 27 例、糖尿病 9 例、心房颤动10 例，吸烟15 例、饮酒14 例、卒中或者短暂性脑缺血发作史8 例，大动脉粥样硬化型18例、小动脉闭塞型12 例、心源性栓塞型14 例、不明原因型或其他分型2 例，尿酸322.00（258.00，363.00）μmol/L、肌酐80.00（70.50，93.50）μmol/L、尿 素 氮 5.82（4.68，6.93）μmol/L，红 细 胞 计 数（4.52 ± 0.60）×1012/L、血红蛋白 143.00（129.50，152.50）g/L、平均红细胞血红蛋白含量31.25（30.35，32.00）g/L、白 细 胞 计 数 8.30（6.19，11.57）×109/L、中性粒细胞计数5.90（4.10，9.98）×109/L，随机血糖6.60（5.59，7.47）mmol/L，胆固醇4.64（3.98，5.18）mmol/L，低 密 度 脂 蛋 白 2.90（2.38，5.18）mmol/L，纤 维 蛋 白 原 2.65（2.26，3.06）mg/dL；出血转化组男 165 例，年龄 65.00（55.00，74.00）岁，接诊至溶栓时间 45.00（38.75，60.00）min，收缩压（150.95± 21.65）mmHg、舒张压（86.59 ± 14.92）mmHg，基 线 NIHSS 评 分 7.00（4.00，13.00）分，合并高血压174 例、糖尿病59 例、心房颤动39 例，吸烟61 例、饮酒63 例、卒中或者短暂性脑缺血发作史44 例，大动脉粥样硬化型129例、小动脉闭塞型64 例、心源性栓塞型46 例、不明原因型或其 他 型16 例，尿酸 316.00（252.75，381.50）μmol/L、肌酐80.00（66.00，91.00）μmol/L、尿 素 氮 5.60（4.45，6.81）μmol/L，红 细 胞 计 数（4.51 ± 0.56）×1012/L、血红蛋白 138.00（126.00，150.00）g/L、平均红细胞血红蛋白含量30.80（29.50，31.80）g/L、白细胞计数7.10（6.06，8.92）×109/L、中性粒细胞计数4.67（3.69，6.74）×109/L，随机 血 糖 5.59（5.05，7.01）mmol/L，胆 固 醇 4.73（4.00，5.29）mmol/L，低密度脂蛋白 3.00（2.52，3.42）mmol/L，纤维蛋白原2.74（2.26，3.20）mg/dL；出血转化组与非出血转化组比较，基线NIHSS评分、白细胞计数、中性粒细胞计数差异有统计学意义（P均＜0.05）。本研究通过医院伦理委员会论证，患者及家属签署知情同意书。

1.2 血清胆红素的检测 急诊入院时抽取前臂肘静脉血4 mL，4 000 r/min 离心5 min，取上层血清，采用Dimension RXL MAX 西门子全自动生化分析仪检测血清胆红素。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。采用Kolmogorov-Smirnov 检验验证数据是否服从正态分布。符合正态分布的计量资料用表示，组间比较用独立样本t 检验；非正态分布计量资料用中位数四分位数间距［M（IQR）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法。避免胆红素之间的相互作用，总胆红素、直接胆红素和总胆红素分别进入模型，将P＜0.10 的变量作为自变量，发生溶栓后出血转化作为因变量，采用多因素Logistic 回归分析确定溶栓后出血转化的独立危险因素。用受试者工作特征曲线（ROC）评估血清胆红素对溶栓后出血转化预测的准确度。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 出血转化组和非出血转化组入院时血清胆红素水平比较 出血转化组入院时血清总胆红素为16.85（12.45，20.95）mmol/L、直接胆红素为3.50（2.45，4.75）mmol/L、间接胆红素为 13.90（9.95，16.55）mmol/L，非出血转化组分别为12.00（8.45，15.30）、2.55（1.70，3.30）、9.05（6.50，12.15）mmol/L。两组总胆红素、直接胆红素、间接胆红素比较，P 均＜0.05。

2.2 入院时血清胆红素与急性脑梗死溶栓后出血转化之间的关系 间接胆红素（OR 1.419：95%CI 1.003~2.007，P＜0.05）、总胆红素（OR 1.120：95%CI 1.060~1.182，P＜0.05）是溶栓后出血转化独立危险因素。间接胆红素、直接胆红素和总胆红素分别进入模型后命名为模型1、2、3，胆红素与急性脑梗死溶栓后出血转化的多因素Logistic 回归分析结果见表1。

表1 胆红素与急性脑梗死溶栓后出血转化的多因素Logistic回归分析结果

2.3 入院时血清胆红素对急性脑梗死溶栓后出血转化的预测效能 血清间接胆红素预测急性脑梗死溶栓后出血转化的ROC 下面积0.729（95%CI：0.646~0.812），P＜0.05），最佳预测界值为13.50，灵敏度为0.556，特异度为0.839。血清总胆红素预测急性脑梗死溶栓后出血转化的ROC 下面积0.720（95%CI：0.637~0.802，P＜0.05），最佳预测界值为16.15，灵敏度为57.8%，特异度为81.2%。

3 讨论

急性脑梗死溶栓后出血转化是目前国内外临床研究热点。研究［9］发现，脑梗死溶栓后出血转化发生率在10%～48%。本研究中，出血转化发生率为15.0%，与文献报道相符合。

胆红素是血红素的正常代谢物，有研究［9-13］表明血清胆红素与脑梗死急性期严重程度、脑出血后水肿、蛛网膜下腔出血后血管痉挛等有关。KURZEPA 等［5］报道，血清总胆红素不仅对脑梗死急性期神经功能不良具有预测作用，而且对卒中3 个月时的神经功能也有预测作用。间接胆红素和直接胆红素是胆红素在体内的两种不同存在形式，总胆红素是两者之和。PALMELA 等［14］指出，高水平的间接胆红素可能是通过氧化应激和细胞因子的释放损害血脑屏障的完整性，从而影响脑梗死患者预后。MARKAKI 等［15］指出，血清直接胆红素和总胆红素与急性脑梗死患者卒中严重程度和不良预后呈正相关。近年有研究［8］证明，高水平的胆红素可能通过过度氧化应激参与机械取栓后出血转化，并发挥神经毒性作用。本研究结果显示，溶栓后出血转化组血清胆红素水平高于非出血转化组，排除混杂因素干扰，多因素Logistic回归分析提示高血清总胆红素及间接胆红素是急性脑梗死溶栓后出血转化独立危险因素。通过绘制ROC 进行分析，结果显示血清总胆红素及间接胆红素可能是急性脑梗死溶栓后出血转化的预测因素。其原因可能是血清胆红素作为最有效的内源性抗氧化剂，在氧化应激条件下会迅速增加。脑梗死发生以后，高水平血清胆红素可能反映了初始氧化应激的强度，它的产生会随氧化应激而增加，梗死越严重，氧化应激水平就越高，同时氧化应激反过来会恶化神经功能，而静脉溶栓则会进一步加重这一过程［4］。也有研究得出相反结论，例如SHENG 等［16］报道，血清总胆红素与急性脑梗死早期神经功能恶化呈负相关，国内周文勤等［17］报道了低间接胆红素是缺血性脑卒中溶栓后脑出血转化的危险因素。导致上述差异的可能原因是病理水平的胆红素发挥神经毒性作用，为严重脑损伤和预后不良的指标，而正常范围内的高胆红素值可能发挥抗氧化作用，是预测神经功能良好的指标［8］。

胆红素是血红素的代谢产物，研究发现低浓度的血清胆红素对神经元和神经胶质细胞具有保护作用，并抑制亚油酸和磷脂的氧化以及清除自由基。然而，高浓度的间接胆红素可能会产生细胞毒性，影响线粒体膜的通透性，破坏线粒体功能和星形胶质细胞的活性，导致神经细胞凋亡［18］。胆红素诱导的神经毒性涉及复杂的分子和细胞级联反应。高间接胆红素可能以一种时间和浓度依赖的方式损伤大脑微血管内皮细胞的完整性，并最终导致血脑屏障受损［14］。高胆红素会促进自由基的产生，抑制抗氧化酶的活性，引起氧化应激。胆红素还引发氧化应激级联反应，产生的促炎细胞激活小胶质细胞并释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素1 和白细胞介素6，从而导致神经毒性［19-20］。以上研究提示间接胆红素可能通过以上机制增加溶栓后出血转化的风险，降低胆红素水平可能是保护大脑免受溶栓后出血转化所致继发性损伤的一项有前景的治疗策略。

在脑梗死急性期，中性粒细胞通常是最先做出反应并迁移到脑缺血区域的炎症细胞。中性粒细胞通过释放活性氧、炎症介质、趋化因子、细胞因子和蛋白酶等来破坏血脑屏障。此外，血脑屏障破坏和脑梗死后出血转化被认为与基质金属蛋白酶9（MMP-9）有关，而MMP-9 重要来源为中性粒细胞。静脉溶栓不仅可以促进中性粒细胞释放基质金属蛋白酶，而且再灌注治疗会产生更多的活性氧，活性氧可以刺激小胶质细胞和缺血细胞释放炎性细胞因子和趋化因子，从而将更多的中性粒细胞募集到梗死区，导致梗死后炎症的正反馈形成［21］。在本研究中，出血转化组具有较高的白细胞计数及中性粒细胞计数，这与以往研究相一致。本研究中还发现，高基线NIHSS评分也是出血转化的影响因素。但是却未发现高NIHSS评分是溶栓后出血转化的独立危险因素。由于NIHSS评分在评估卒中严重程度方面存在一定的局限性，这可能对我们的结果产生了一定影响［22］。由于本研究也纳入了后循环梗死患者，NIHSS 评分对于后循环脑梗死不敏感，可能会低估梗死严重程度。此外，对于同样梗死体积，左侧半球的NIHSS 评分会大于右侧半球，NIHSS 评分也会低估右侧半球梗死的严重程度。

总之，急性脑梗死静脉溶栓后出血转化患者血清胆红素升高，血清直接胆红素是溶栓后出血转化的危险因素，而血清间接胆红素和总胆红素升高是溶栓后出血转化独立预测因素。本研究存在以下几个局限性。第一，此研究是为单中心回顾性研究，样本量少，可能存在选择偏倚。第二，未动态监测血清胆红素变化与溶栓后出血转化之间的关系。第三，出院后没有进行随访研究，无法确定其与中长期预后的关系。