磺胺嘧啶的合成研究进展

胡美玲，苏为科

（浙江工业大学 长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014）

磺胺嘧啶（sulfadiazine），又名大安净、磺胺哒嗪，是一种抗全身性感染的中效磺胺类药物[1-2]，常与甲氧苄啶合用增加疗效[3]，市面上流通的磺胺嘧啶类药品也常以其复方制剂出现[4-5]。磺胺嘧啶作为抗菌药首先由日照优力凯生物技术有限公司研发、上市，药品名为复方磺胺嘧啶锌乳膏，用于治疗和预防Ⅱ、Ⅲ度烧伤以及继发创面感染[6-7]。磺胺嘧啶的化学名为N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺，在结构上类似于对氨基苯甲酸（PABA），可与PABA 竞争性地作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA 作为原料合成细菌所需要的四氢叶酸，进而抑制细菌蛋白质的合成而起抗菌作用[8-10]。其对溶血性链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、鼠疫杆菌等大多数革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用，是一种抗菌谱很广的抑菌剂[11]。

磺胺嘧啶同时是我国禽畜养殖业中广泛使用的一种抗菌药物[12]，因其血浆蛋白结合率低和血-脑脊液屏障透过率高，通常用于治疗马、牛的传染性脑膜炎，还可以用于羊下痢、猪下痢和猪的弓形体病等的治疗[13]。磺胺嘧啶不仅可用于治疗细菌性传染病，其对白细胞虫病也具有很高的疗效，尤其是对致死率很高的禽类球虫病，磺胺嘧啶是必不可少的特效药[14]。其结构式见图1。

图1 磺胺嘧啶化学结构式Figure 1 Chemical structure of sulfadiazine

1 磺胺嘧啶的逆合成分析

从磺胺嘧啶的化学结构式出发，以逆合成法分析为依据（图2），磺胺嘧啶的合成方法主要可以分为三大类：（1）以对氨基苯磺酰卤和2-氨基嘧啶为原料的合成方法；（2）以对氨基苯磺酰胺和2-卤嘧啶为原料的合成方法；（3）以磺胺胍和活性三碳化合物为原料的环合反应。

图2 磺胺嘧啶逆合成分析法图解Figure 2 Schematic diagram of the retrosynthetic analytical method of sulfadiazine

本文根据逆合成分析结果，对现有的磺胺嘧啶合成路线进行分类讨论，以安全性、环保性和经济性为评价标准，为后续设计出更加合理的工业化生产路线提供参考依据。

2 以对氨基苯磺酰卤和2-氨基嘧啶为原料的合成方法

季荣等[15]以盐酸苯胺为起始反应物，将其与乙酸酐在碱性条件下反应得到乙酰苯胺，再将乙酰苯胺与氯磺酸进行氯磺化反应，制得对乙酰氨基苯磺酰氯，然后以吡啶为缚酸剂，将酰氯与2-氨基嘧啶进行反应，最后水解乙酰基得到磺胺嘧啶。合成路线见图3。

图3 氯磺酰化法反应路线图Figure 3 Reaction scheme of chlorosulfonylation method

该路线是工业合成磺胺嘧啶的常用路线，但在对乙酰苯胺进行氯磺化反应时，由于氯磺酸的原子利用率非常低，反应投料时需要使用大量的氯磺酸以确保对乙酰氨基苯磺酰氯的产率。而且苯磺酰氯不稳定，容易水解，在室温下就可以与空气中的H2O 和CO2反应，苯磺酰氯水解后使反应液中的游离酸增加，减弱吡啶的缩合效率，阻碍酰胺缩合反应的正常进行，因此该工艺对原料的水分含量及设备的干燥程度要求较高。该路线中使用的溶剂和缚酸剂分别为CCl4和吡啶，这两种物质的毒性均较大，不适合于工业化大规模使用。该反应缩合步骤时间长、能耗高，同时反应中还生成了H2SO4这类强酸性、强腐蚀性物质，对生产设备的损害很大，后处理成本高。综上所述，虽然该路线的工艺研究已经成熟，但是不符合现代绿色化学原则，不是磺胺嘧啶理想的工业化合成方法。

汤日元等[16]将对硝基苯二硫醚和杂芳胺化合物在催化剂（H2O2）、氧化剂（乙酸铜）和乙腈作溶剂条件下反应，制得对硝基苯磺酰胺，对硝基苯磺酰胺在还原剂Fe 粉的作用下对位硝基被还原为氨基，得到对氨基苯磺酰胺。合成路线见图4。

图4 对硝基苯二硫醚法反应路线图Figure 4 Reaction scheme of p-nitrophenyl disulfide method

此合成路线采用廉价的锆盐和铜盐作为催化剂，直接用稳定低毒的二硫醚作磺酰化试剂，对胺进行直接磺酰化，常压下即可完成。该法省略了制备磺酰氯这一步骤，可以避免使用氯气和二氯亚砜等强腐蚀性化学物质。但存在原料昂贵、不易得，且使用毒性较大的乙腈和甲醇作溶剂，工业化生产对环境污染很大。以铁粉作为还原剂时，其副产物氧化铁存在于铁泥中，其中会混有芳伯胺类物质。芳香胺的致癌性强，对环境污染严重，很多国家现已禁用。

3 以对氨基苯磺酰胺和2-卤嘧啶为原料的合成方法

周成合等[17]以乙腈为溶剂、碳酸钾为缚酸剂，将对氨基苯磺酰胺和2-氯嘧啶直接反应合成磺胺嘧啶类化合物。合成路线见图5。

图5 对氨基苯磺酰胺法反应路线图Figure 5 Reaction scheme of p-aminobenzenesulfonamide method

该路线不需要对对位氨基进行保护就可以得到很高的产率，但2-氯嘧啶价格昂贵，乙腈毒性大，不适合工业大批量生产。

4 以磺胺胍和活性三碳化合物为原料的环合反应

帅放文等[18]利用双氰胺、氯化铵和碳酸铵等一系列有机物和无机物先制备磺胺胍，再以甲醇为溶剂、甲醇钠为缩合剂，使磺胺胍和丙二醛反应得到磺胺嘧啶。合成路线见图6。

图6 丙二醛法反应路线图Figure 6 Reaction scheme of malondialdehyde method

该路线可一步合成磺胺胍，生成的磺胺胍不需要经过提纯就可以直接与丙二醛反应。该合成方法不仅简化了操作步骤，且缩合反应中的甲醇可以回收再利用，磺胺嘧啶的提纯操作也更加简便，可大幅节约成本。但是该方法合成磺胺胍时需要高温环境，整个反应需要在无水条件下进行，对人员操作水平和设备的要求较高，而且原料丙二醛毒性大，价格昂贵。

（1）丙炔醇法：以乙炔铜为催化剂，使乙炔与甲醛在加压条件下发生乙炔化反应，制得丙炔醇。丙炔醇在加压条件下经催化氧化得丙炔醛，同时与二乙胺加成得二乙胺基丙烯醛，然后以甲醇钠为缩合剂将二乙胺基丙烯醛与磺胺胍缩合，最后经酸析得到磺胺嘧啶。合成路线见图7。

图7 丙炔醇法反应路线图Figure 7 Reaction scheme of propargyl alcohol method

胺基丙烯醛类化合物是制备嘧啶环的常用原料，Abel[19]、Freyne[20]和Jones[21]等均以不同的烷胺基丙烯醛类似物为原料，高收率制备了嘧啶及嘧啶衍生物。在丙炔醇法合成路线中，多种原料价格昂贵且不易得到，反应步骤多，同时涉及两步加压反应，安全性较差，设备投资多。无论从经济性还是安全性考虑都不适合直接用于工业化生产。

(2)乙烯基乙醚法：乙炔和乙醇蒸气经KOHCaO 催化加成生成乙烯基乙醚，PCl3与二甲基甲酰胺（DMF）反应生成Vilsmeier 盐，乙烯基乙醚与Vilsmeier 盐直接反应制得活性三碳化合物。该活性三碳化合物性质活泼，可以与磺胺胍在甲醇钠存在下经环合、酸析两步反应得到磺胺嘧啶成品。合成路线见图8。

图8 乙烯基乙醚法反应路线图Figure 8 Reaction scheme of vinyl ether method

此合成方法的主要缺点是PCl3会产生大量的含磷有机废液，后处理复杂且成本高，环境污染严重，若处理不当会引发二次环境污染。乙炔高温反应合成乙烯基乙醚安全性差，且工业化生产难以达到反应所需温度。

刘永超等[22]以3-烷氧基丙烯醛为活性三碳化合物，直接与磺胺胍反应制得磺胺嘧啶，合成路线见图9。

图9 3-烷氧基丙烯醛法反应路线图Figure 9 3-alkoxy acrolein method reaction scheme

常用于与磺胺胍反应合成磺胺嘧啶的活性三碳化合物有以上4 种，其共同点在于三碳化合物两端碳原子直接连有N、O 等杂原子，增加连接碳原子的亲电性。但是可用于合成嘧啶环及其衍生物的三碳化合物种类多种多样，如Pabiot 等[23]以丙二酸二乙酯为三碳活性化合物与胍经3 步反应以76%的收率制得嘧啶环。该反应合成路线中需要以POBr3为卤化剂，POBr3带来的环境问题与PCl3相同，两者均会产生大量的含磷废水，环境污染大，后处理困难且成本高。后续步骤中还需钯催化加氢，工业化难度大。但是该方法为以活性三碳化合物和胍类物质为原料合成嘧啶环及嘧啶衍生物提供了依据，在该方法的基础上，很多化学工作者如Zhao[24]、Cheng[25]、Gueremy[26]和Sachdeva[27]等均以丙二酸二乙酯类似物为原料与胍类化合物反应合成了各种嘧啶衍生物，合成路线见图10。

图10 丙二酸二乙酯法反应路线图Figure 10 Reaction scheme of diethyl malonate method

5 总结

本文综述了磺胺嘧啶现有的合成方法，其中以磺胺胍与活性三碳化合物为原料的合成方法居多。磺胺嘧啶工业化生产中常用的合成方法为氯磺酸-磺酰化法和乙烯基乙醚法，两种生产方法的工艺虽已成熟，但仍然存在较多问题。磺酰氯法由于氯磺酸的原子利用率很低，合成过程中需使用过量的氯磺酸进行氯磺酰化，环境污染大，效率低，设备损耗严重。若使用Cl2和SOCl2这类物质合成对乙酰氨基苯磺酰氯[28]，会产生含硫含磷等高腐蚀性、高污染性的有毒有害物质，环境污染问题同样无法避免，因此磺酰氯法合成磺胺嘧啶已逐渐被市场淘汰。目前磺胺嘧啶合成主要采用乙烯基乙醚法，该方法主要存在三氯化磷产生的含磷废液带来的环境污染问题，有机含磷废液的处理难度大、成本高。而PCl3等卤化试剂已经有了更加绿色经济的替代产品——双（三氯甲基）碳酸酯，俗称三光气，该化合物的副产物为CO2和HCl 等，易通过碱液吸收处理，比三氯化磷更加绿色安全。以安全性、经济性和绿色的标准评判乙烯基乙醚法，其仍然不是理想的工业化合成方法，但与磺酰氯法相比，其工业化可行性更高。随着新兴合成方法和合成工具的不断涌现，相信在不久的将来，可以开辟出一条收率高、纯度好、条件温和、绿色安全的工业生产路线。