癸氧喹酯的合成路线综述

2022-06-06苏为科

浙江化工 2022年5期

梁诗，苏为科

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014）

癸氧喹酯（decoquinate，图1）是一种喹啉类药物，又名地可喹酯、乙癸氧喹酯、敌球素、地考喹酯和苄氧喹甲酯等，分子式为C24H35NO5，化学名为6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，分子量为417.5384，为类白色或微黄色结晶性粉末，在氯仿或乙醚中极微溶解，在水或乙醇中不溶，熔点为242 ℃～246 ℃，无臭[1]。其具有广谱抗球虫活性，可用于防治鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型、变位和布氏艾美耳球虫等引起的球虫病。另外，癸氧喹酯对隐孢子虫引起的动物腹泻也可起到缓解和治疗作用[2]。20 世纪60 年代由英国May &Baker 公司首先研制合成，2006 年美国礼来公司在中国首先上市销售，并引起了国内兽药界的广泛关注[3]。

图1 癸氧喹酯的结构式

癸氧喹酯在球虫的无性繁殖阶段发挥作用，进入球虫孢子细胞后，通过干扰DNA 合成而阻止其发育，在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道遭受损害。因此，对于由各种球虫（变位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等）引起的鸡球虫病，具有很好的防治作用[4]。癸氧喹酯因具有如下特点[5]而被广泛使用：(1)在中国使用时间较短，无抗药性，是最理想的轮换用药，杀灭球虫，促进生长，改善着色，具有优异的抗球虫效果和促生长表现；(2)在球虫生活史的早期开始发挥作用，且持续作用时间最长；(3)对危害最大的6 种鸡球虫均有良好的治疗效果；(4)在适宜的温度和湿度条件下，癸氧喹酯可在3 年内保持品质稳定；(5)与目前中国允许使用的兽药饲料添加剂无任何配伍禁忌；(6)毒性低，耐受性好。

1 癸氧喹酯的合成路线

癸氧喹酯的合成路线大致可以分为3 条，分别为：（1）以对硝基邻苯二酚为原料的合成路线；（2）以邻苯二酚为原料的合成路线；（3）以邻乙氧基苯酚为原料的合成路线。

1.1 以对硝基邻苯二酚为原料的合成路线

1969 年，原研公司Davis 等[6]报道了以4-硝基邻苯二酚为原料，先与氢氧化钠成盐，之后与溴癸烷发生单取代反应生成2-羟基-4-硝基苯氧基癸烷，再与NaH 成盐后与甲苯对磺酸乙酯发生取代反应生成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷，再与氢气发生还原反应，得到的2-乙氧基-4-氨基苯氧基癸烷与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯（EMME）进行缩合反应，得到的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯在联苯-联苯醚溶剂中发生环合，得到最终产物癸氧喹酯。合成路线见Scheme 1。

2006 年，谷玉杰等[7]在文献[6]的基础上进行改进，用氢氧化钠代替NaH 使2-羟基-4-硝基苯氧基癸烷成盐，以及用铁粉还原代替氢气还原，改进后的总收率为6.1%。

2008 年，Subashini 等[8]报道了另一种合成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷的方法，以5-硝基水杨醛或2-羟基-5-硝基苯乙酮为原料，经Baeyer-Villiger 氧化反应合成4-硝基邻苯二酚的不对称醚类化合物，收率达80%，后面几步反应和文献[6]反应路线一样。合成路线见Scheme 2。

Scheme 2

1.2 以邻苯二酚为原料的合成路线

2007 年，蒋忠良[9]报道了以邻苯二酚为原料，与溴乙烷发生双取代反应生成邻苯二酚二乙醚，再与浓硝酸发生硝化反应，生成的3，4-二乙氧基硝基苯与氢氧化钾反应水解成单醚，再与溴癸烷发生取代反应生成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷，后面几步反应和文献[6]报道的路线一样，最后的环合反应的环合剂为多聚磷酸，总收率为67.5%。合成路线见Scheme 3。

Scheme 3

2007 年，凌青云[10]报道的路线与蒋忠良报道的路线一致，只是在双取代反应过程中用硫酸二乙酯代替溴乙烷，以及环合反应用三氯氧磷代替多聚磷酸。

2011 年，狄庆锋等[11]报道了邻苯二酚与溴乙烷发生单取代反应生成邻乙氧基苯酚，再与苯胺重氮盐发生偶合反应，生成的3-乙氧基-4-羟基偶氮苯与保险粉发生还原反应生成3-乙氧基-4-羟基苯胺，然后再发生缩合、癸化和环合反应得到最终产物，总收率为43.2%。合成路线见Scheme 4。

Scheme 4

1.3 以邻乙氧基苯酚为原料的合成路线

大部分文献报道的以邻乙氧基苯酚为原料的合成路线和狄庆锋等报道的一致，只是少了邻苯二酚单取代反应的步骤，这些文献的区别在于使用了不同的催化剂或溶剂或反应物。2010 年，Xu 等[12]报道的路线中，邻乙氧基苯酚与4-氨基苯磺酸钠重氮盐发生偶合反应，并在三氯氧磷中进行环合反应，总收率为50.8%。2012 年，郝智慧等[13]报道的路线中，还原反应用雷尼镍作为催化剂，总收率约为45%。2015 年，杨志广等[14]报道的路线中，环合反应是超强固体酸SO42-/Fe2O3和硫酸氢钠在较高温度下完成的，总收率为65%。2017年，邹晔等[15]报道的合成路线中，采用水合肼作为还原试剂，BTC 作为环合试剂，总收率为68.6%。

此外，2013 年，祝春雷等[16]报道了以邻乙氧基苯酚为原料，与浓硝酸发生硝化反应，然后和其他路线一样，发生还原、缩合、醚化和环合反应。硝化反应式见Scheme 5。

Scheme 5

2 路线评价

从合成原料进行分析，4-硝基邻苯二酚相对于其他两种原料更加昂贵，邻苯二酚虽然价格便宜，但是属于管制品，《危险化学品目录（2015版）》中有收录，因此从经济安全角度考虑，以邻乙氧基苯酚为原料的合成路线最合适。从不同文献的报道来看，都着重于还原反应和环合反应的改进。按还原剂的不同，还原反应分为用铁粉还原、保险粉还原、水合肼还原和氢气还原。铁粉还原虽然选择性好，产率也高，但是存在三废的问题，而且国家发改委在《产业结构调整指导目录（2005 年本）》中明确指出铁粉还原法为淘汰工艺。保险粉还原较铁粉更加环保，但是保险粉易燃易爆，爆炸后会释放有毒气体，增加了反应的危险性。水合肼还原中的水合肼具有高毒性、潜在致癌性和高腐蚀性，特别是如果挥发物在顶部空间积聚，则会引起爆炸。氢气还原相对更加绿色环保，虽然催化剂钯碳或者雷尼镍也存在重金属污染，但是催化剂能够回收。环合反应分为多聚磷酸环合、三氯氧磷环合、二苯醚环合和BTC环合。含磷的环合剂反应温度低，但是对环境不太友好，二苯醚相对比较环保但是反应温度太高，而BTC 在反应过程会产生光气，具有剧毒。祝春雷等[16]报道通过先硝化后氢化还原得到氨基，虽然该方法反应快速，但是混酸不能回收利用，三废多，环境污染严重，而且硝化反应条件难以控制，即使在低浓度的硝酸下，酚羟基也极易被氧化，副产物多，收率较低。