交泰丸研究现状及其核心问题分析

郑豪杰

交泰丸首见于明代医家韩懋所著《韩氏医通》：“黄连为君，佐官桂少许，煎百沸，入蜜，空心服，能使心肾交于顷刻”。及至清代王士雄在明确具体配伍比例的基础上，才在《四科简要方•安神》确定其方名，曰：“生川连五钱，肉桂心五分，研细，白蜜丸，空心淡盐汤下，治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”[1]。尽管交泰丸未能收入国家药典，但是由于其组方经典，疗效突出，已为临床用于治疗失眠，抑郁和降低血糖和血脂[2-4]。目前对交泰丸的药理作用研究越来越多，但是整个研究过程中的一些亟待解决和阐释的问题却没能引起研究者的注意。本文通过系统梳理交泰丸相关文献，对其研究现状进行整合分析，在展示其现有治疗作用价值的同时，提出研究过程中值得思考的一些问题，以期进一步促进交泰丸的基础研究与现代开发。

1 交泰丸的药理作用

1.1 抗抑郁

抑郁症是一种常见精神疾病，严重危害人类身心健康[5]。作为一种多因素疾病，抑郁症具有病因复杂，症状多变，发病机制涉及生物、心理、社会等多方面的特点。目前抑郁症的发病机制尚未完全明确，主要有以下几种假说：单胺递质假说、细胞分子机制假说，神经元损伤假说，细胞因子假说等[6,7]。交泰丸作为经典古方，具有多靶点、多层次、多环节的药理作用，已经展现出巨大的治疗抑郁症的价值。从单胺递质假说的角度，杨帅等人发现在慢性温和不可预知性应激抑郁模型大鼠中，交泰丸以剂量依赖方式明显升高海马组织、皮质组织、下丘脑组织中去甲肾上腺素和5-羟色胺的含量，降低5-羟吲哚乙酸的量，从而发挥抗抑郁作用[1]。雒明池等人发现交泰丸可以改善抑郁模型大鼠的症状通过抑制cAMPCREB-BDNF信号通路的激活从而引起磷酸二酯酶活性降低并逆转海马组织的CA1和CA3区的改变[8]。张潇等通过网络药理学研究认为交泰丸发挥抗抑郁作用涉及调控MAPK、Wnt以及ErbB信号通路[9]。这表明交泰丸对信号通路作用较复杂，需要进一步研究。从细胞因子和神经元损伤假说角度，梁如等人研究发现交泰丸可明显改善大鼠抑郁样行为及海马神经元损伤，其机制与下调血清及海马中致炎细胞因子ⅠL‐1β、IL-6、TNF‐α 和上调抗炎细胞因子IL-4、IL-10表达有关[10]。临床研究显示交泰丸合用盐酸氟西汀显著改善了40例抑郁症心肾不交证患者的症状，治疗率高达86.21%[3]。

2.2 抗失眠

交泰丸通过调节HPA轴反馈与负反馈的动态平衡降低ⅠL‐1β和TNF‐α的表达，从而改善氯苯丙胺酸（PCPA）致失眠大鼠的症状[11]。进一步的研究发现，这种对HPA轴的调节作用与黄连和肉桂的配伍有关。在PCPA致失眠大鼠模型中，苦寒的黄连能抑制HPA轴功能，辛温的肉桂则兴奋HPA轴功能，两者通过协调配伍比例保证对HPA轴的抑制，进而达到交通心肾治疗失眠的目的[12]。岳贺等人研究发现交泰丸的抗PCPA致失眠大鼠作用与升高下丘脑、海马、前额叶皮质和血清中神经生长因子有关[13]。通过上调神经递质五羟色胺，五羟吲哚乙酸，多巴胺，谷氨酸和乙酰胆碱的表达，降低肾上腺素和去甲肾上腺素的表达，交泰丸显著改善了心肾不交型失眠大鼠的失眠症状[14]。于运龙等人的研究发现交泰丸通过增加下丘脑γ‐氨基丁酸（GABA）含量及GABARa1受体表达对PCPA致失眠大鼠产生镇静催眠作用[15,16]。但是廖小英等人的研究发现交泰丸对PCPA失眠大鼠产生镇静催眠作用与增加5-羟色胺含量有关，而与GABA关系不明显[17]。随后在对快速动眼睡眠剥夺大鼠的研究发现，交泰丸可通过抑制大鼠下丘脑促觉醒神经递质Orexin A的表达，从而实现镇静催眠作用[18]，这种作用归因于交泰丸具有抑制血脑屏障中P-gp蛋白表达的作用，其促进黄连中主要催眠活性成分透过血脑屏障,从而抑制促觉醒神经递质Orexin A表达[19]。临床研究显示50例心肾不交型失眠患者在服用交泰丸后，失眠症状显著改善，治愈率高达96%[20]。

2.3 调节血糖和血脂

刘完素在《河间六书•三消论》曰:“故治消渴者，补肾水阴寒之虚，而泻心火阳热之实”，这也为交泰丸治疗糖尿病提供了中医学的理论依据[21]。赵莉等人的体外研究表明，小檗碱和肉桂酸组合通过降低NIT-1胰腺β细胞中的脂肪生成和增加脂质氧化来抑制棕榈酸诱导的脂质积聚从而发挥保护胰岛细胞的作用。由于该研究考察的是小檗碱和肉桂酸的组合，其对交泰丸复方的代表性还需要进一步研究[22]。胡娜等人研究发现，STZ（链脲佐菌素）诱导的糖尿病大鼠接受交泰丸治疗后，其空腹血糖、血清游离脂肪酸、甘油三酯含量均降低，并且胰岛结构受到交泰丸的保护而较完整，细胞数量增多，细胞内分泌颗粒较丰富，胰岛周边部导管上皮细胞样细胞增多，并向胰岛中央移行[23]。相似地，邹欣等人的研究也表明交泰丸可有效治疗STZ诱导的大鼠糖尿病，其机制与减少胰腺脂肪沉积和抑制胰岛细胞凋亡有关[24]。李慧姣等人在探究交泰丸治疗STZ诱导的糖尿病大鼠的实验中发现交泰丸降糖机制的主要途径包括:抑制葡萄糖异生及糖原合成，增强胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用等[25]。进一步的研究显示交泰丸降低STZ诱导的糖尿病大鼠的血浆葡萄糖和空腹胰岛素水平的作用源于其激活PI3K信号通路而引起的胰岛素信号传导增强[26]。Huang等人研究发现，交泰丸可改善肥胖抵抗大鼠的胰岛素抵抗通过上调肠中Cry1蛋白，Cry2蛋白和Ocln蛋白表达[27]。此外，还有研究显示交泰丸改善STZ诱导的糖尿病大鼠的体内氧化应激反应是其发挥治疗效果的又一重要机制，包括降低丙二醛的含量，增加超氧化物歧化酶的含量[28]。汤鹏等人研究发现交泰丸通过促进db/db小鼠脂肪组织PGC‐1α和GLUT4蛋白的表达，从而发挥良好的降血脂效果[29]。随后杜月茹等人研究表明，在db/db小鼠脂肪肝的治疗中，交泰丸通过激活AMPK通路使乙酰辅酶A羧化酶失活从而发挥降低血脂的作用，进而发挥防治糖尿病脂肪肝的作用[30]。此外，通过改善胰岛素抵抗从而改善脂质代谢紊乱，降低血清Visfatin，减轻肝脏脂肪变性，交泰丸显著改善了60例非酒精性脂肪肝患者的症状[4]。

2.4 其他药理作用

在STZ诱导的糖尿病大鼠的实验中，罗旭等人发现交泰丸能抑制大鼠视网膜血管内皮细胞凋亡，从而在一定程度上延缓或阻止视网膜病变的发生和发展[31]。进一步的研究发现，交泰丸发挥视网膜微血管保护作用的机制是通过抑制糖尿病大鼠视网膜血管周细胞中NF-癥B的激活产生[32]。此外，王永霞对豚鼠心室肌细胞的研究发现交泰丸可阻滞钙离子通道，发挥抗心律失常的作用[33]。

3 交泰丸亟待深入研究的问题

3.1 剂型的差异与药效关系有待研究

随着中医药的现代化发展，很多经典古方被制成不同的剂型使用，但都冠以同一经典古方的方名，制剂的不同必定导致疗效的差异，比如：康艳生等人研究了不同复方丹参制剂对冠心病心绞痛患者疗效的影响，结果显示滴丸剂组治疗效率明显高于颗粒剂组、胶囊剂组及片剂组[34]。符文雄等人研究发现芪丹通络颗粒剂治疗3期糖尿病肾病的临床疗效明显优于其水煎剂[35]。这无疑使对同一古方的研究在一定程度上出现了混乱。

交泰丸最早出自《韩氏医通》，其制法为“黄连为君，佐官桂少许，煎百沸，入蜜，空心服，能使心肾交于顷刻”，笔者暂且称为“交泰汤”，及至王士雄所著《四科简要方*安神》才有：“生川连五钱，肉桂心五分，研细，白蜜丸，空心淡盐汤下，治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”[36]。据此，可以发现最早的剂型为汤剂，后来才演变为如今的丸剂。我们发现，目前交泰丸主要使用剂型为汤剂，即按照黄连与肉桂的比例10:1，采取水煎服的方法[13,18,20,23,30]。此外，大量的研究者在考虑到肉桂挥发油较多的基础上，采用了以水为溶剂的双提法，最后再混合为汤剂[1,8,10,24-26]。此外，还出现了颗粒剂[3,4,27]和滴丸剂[17]。总之，采用汤剂作为研究对象的数量大大超过古方中的蜜丸剂。我们并非认为经典古方的疗效就一定为最优，但是对交泰丸不同剂型与疗效的关系的确有必要进行相应研究，并进一步确定不同剂型对疗效的影响，而不能将所有的剂型全部归为“交泰丸”。这会使对交泰丸的药效研究结果陷入混乱。

中医有“丸者缓，汤者荡”的理论[37]，从韩氏与王氏的提法也可以看出传统的汤剂和丸剂都有明显的不同。首先，王氏在制法中提及交泰丸应制成白蜜丸。由于蜜丸的溶出缓慢，加之蜂蜜中的黄酮类成分可抑制P-gp蛋白的转运功能[38]，从而提高小檗碱的生物利用度[39]。所以，以“交泰汤”得出的药物代谢动力学数据对于“交泰丸”的代表性是值得商榷的[40]。其次，在汤剂中，药物经过高温以及长时间的理化反应，不仅有效成分的溶出状况与含量必定与丸剂有极大差别，而且有效成分之间发生的相互作用也必定与丸剂存在很大不同。有研究者以有效成分含量为指标，比较龙胆泻肝汤煎剂与丸剂的区别，发现以含量为指标，煎剂的日服用量是丸剂的6.39倍；以浸出物为指标，煎剂的日服用量是丸剂的4.02倍[41]。而导致出现这种巨大差别的原因，推测是由于在煎煮过程中络合生成为沉淀[42]。与此类似的是交泰丸中肉桂与黄连配伍在煎煮过程中同样会产生沉淀，即小檗碱与肉桂醛络合生成沉淀，且存在线性关系[43]。不仅如此，不同的比例也会使最终生成络合物的量发生变化，同时，这些有效物质的络合态与游离态相比的体内吸收速率也会不同，最终结果必然使药效产生不可忽视的差异[44]。而这种差异会对交泰丸的临床应用产生多大影响，目前还不得而知。但是，可以肯定的是这必定会导致不可忽视的影响。

全世建等人探究了以水为介质用双提法制成的“交泰汤”治疗PCPA致失眠大鼠的最佳比例。李慧姣等人探究了水为介质用双提法制成的“交泰汤”对db/db小鼠降糖作用。于春泉等人探究了颗粒剂型的“交泰丸”治疗抑郁大鼠的最佳比例。有趣的是，尽管剂型和疾病模型都存在不同，但是最后得出的最佳比例都是10:1[45-47]。尽管这些根据传统交泰丸制备方法经改变得到的新型“交泰丸”制剂所得出的最佳配伍比例与古方一致，但是，它们所得出的结论依旧无法等同于交泰丸。无论是从中医制剂理论出发还是根据现代药物分析理论出发，传统的交泰丸与这些改良的剂型在有效成分含量，有效成分溶出状况和体内代谢状况等方面都有较大差异。由于这些对于药效的发挥都有重大影响，所以在未来需要深入研究。

3.2 交泰丸药材的基原与功效关系有待深入研究

中国地域辽阔，药材资源丰富，而古代医家对于同一药物不同产地认识是不一致的，一药多基原情况普遍，有时会相互使用同属不同种的药物，甚至会出现不同属或科相互使用的情况[48]。尽管《中国药典》2015年版一部收载的肉桂为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥树皮，但黄连却为多基原品种。《中国药典》2015 年版一部收载黄连为毛茛科植物黄连CoptischinensisFranch.、三角叶黄连C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao或云连C. teeta Wall.的干燥根茎，前两者黄连又习称“味连”和“雅连”。其中“味连”的使用最为广泛，占整个黄连市场的90%以上，而“雅连”和云连的市场供应量很少，野生资源更是极度稀缺。三种基原黄连的有效成分的含量（表1）存在较大差异，这表明基原品种的不同会引起药效物质差异，进而影响到药理作用，从而使临床疗效也出现差异。此外，还有研究者提出：对于某一具体的基原品种，其栽培品种、野生种以及通过变异或培育形成的优质品种也会明显影响药物功效。因为尽管在遗传学上属于同一物种，但在形状等方面已经存在明显不同[48]。

所以，在对待药材的基原与功效关系这个关键问题上，很可能存在“品种一错，全盘皆否”的情况[49]。作为经典古方，交泰丸具有寒热并用，配伍精炼，比例悬殊的特点。这一点在全世建等人研究交泰丸治疗PCPA致失眠大鼠的研究中就可窥见一斑：苦寒的黄连能抑制HPA轴功能，辛温的肉桂则兴奋HPA轴功能；两者通过协调配伍比例保证对HPA轴的抑制，进而达到交通心肾治疗失眠的目的[12]。因此，黄连和肉桂的用量便是决定功效的关键所在[50]。从表1可以明显的观察到不同基原的黄连的生物碱含量有巨大的差异，这极有可能会对治疗作用产生不可忽视的影响。所以进一步的借助现代科学技术，立足于药材的基原差异，探究交泰丸的功效变化，不论是对于解释交泰丸的功效机制还是确保药品安全都有重大意义。

表1 不同基原黄连情况对比

3.3 药引对于交泰丸作用的发挥

古人言：药无引使，则不通所病。药引，是我国传统中医药的特有用法，也是中药方剂的特殊组成部分。药引既属于使药的范畴，又与药物的归经、升降浮沉密不可分。“药引”的最关键作用，是利用其自身的特殊性能，将诸药引向某特定的经络脏腑或身体部位，已达到增强药效，针对治疗的作用[52]。另外，“药引”还有调和药性、制约毒性、矫味、扩大应用、调和营卫和保护胃肠道等作用[53,54]。

药引在整个方剂中的重要性不言而喻，古籍医学著作中亦不乏药引的身影。宋代《太平惠民和剂局方》中首提“药引”二字，该书几乎每首方都用了药引，并且有的方可达十几种[55,56]。著名方书《圣济总录》两万多首方中大约有一半方剂使用了药引[57]。后来的《普济方》、《本草纲目》等更是不胜枚举[58]。由此可见，古代的医药学家们，尤为重视药引的使用，并且根据不同的方剂和用药目的以及病症的不同，可为药引的事物愈发广泛。《医学阶梯•药引》中有言：“汤之有引，如舟之有楫。古人用汤，必须置引”[59]。伴随古今方剂学研究者的不断探究，至今，药引不仅能与汤剂配伍，还更广泛应用于成药的配伍应用。2015年版《中国药典》收载的中成药制剂有37个品种选择了近10余种药引[60]。由此可见，药引的使用对中成药或中药复方的临床治疗有着不可或缺的影响。所以，探究药引的作用机制以及对复方临床药效的影响，对于现代中成药的发展壮大不可或缺，也可进一步促进临床合理用药。

交泰丸中以淡盐汤做药引，笔者根据盐炙入肾的炮制理论和五味中咸入肾的中医理论推测淡盐汤的作用为引药入肾。这一点，在很多补肾的复方中都以盐汤为药引亦可窥见一斑，比如《圣济总录》中489首方剂均以盐做药引，而这些疾病几乎全部与肾脏相关[61]。然而，当前对于交泰丸药引的现代研究空白较多，因此，采用现代研究来阐明药引的机制作用，掌握交泰丸药引的应用规律，对其在现代中医临床上的广泛应用具有重要的现实意义。

3.4 交泰丸减毒机制有待进一步阐明

中医有“是药三分毒”之说，随着研究的深入，黄连等传统无毒中药的毒副作用也见诸报道。目前的研究显示黄连可导致便秘、肝功损害、皮肤药疹、血细胞减少、心律失常等副作用。1978年，由于缺乏 G6PD 酶素的新生儿服用黄连素导致严重急性溶血及黄疸，新加坡卫生部便宣布黄连为毒物管制[62]。其一刀切的做法固然不对，但也敲响了中医药学家深层次认识中药毒性与药效关系的警钟。随着对中国传统中药毒副作用的愈发重视，如何对待中药的毒性并用更全面的理念加以认识，对于中药现代化的应用具有极大意义。

在国家自然科学基金委员会医学科学部、生命科学部、化学科学部和政策局于2015年11月联合举办的“中药‘毒与效’的整合分析”第149期“双清论坛”上提出：绝大多数中药没有毒害作用，属无毒；只有那些药性强烈，对人体有毒性或副作用，安全剂量小，用之不当或药量超过常量，即对人体产生危害，甚至可致人死亡的中药属有毒中药，与现代药物毒理学的概念相似[63]。据此，可以发现黄连在传统中药中属于无毒类药物，对其毒性的研究也当与乌头等存在本质区别，即：乌头等早已被归类为现代药理学的所谓的毒药，其很难或者无法做到“毒”与“效”的有效界定，两种作用在这类药物中相互依存，互为根本，其主要体现的乃是“中药之偏性”。然黄连的“毒”更多是量的使用不当所带来的“毒副作用”，即“毒”与“效”可以有明显的界定，就交泰丸而言，黄连的毒性来自于对剂量的使用不当。故对黄连“毒”的研究应当更多的注重于剂量的研究，包括配伍比例特点和药材基原情况的不同。其要点在于通过控制量的使用来“止毒显效”。

其次，研究者对黄连-肉桂药对进行了研究，研究表明黄连-肉桂药对组与黄连、肉桂组相比较,初生物质含量有明显的差异，包括有效物质成分和含量的差异，并且配伍后寒热药性发生了变化[64-66]。由此可见，黄连-肉桂配伍对有效成分和药理作用都有很大的影响，这也许同时影响了黄连毒副作用的产生。王氏所著交泰丸中黄连的用量超过15g，而且所用为生黄连，其药效峻急猛烈。目前的研究多是在固定10:1的比例上对具体使用量进行了加减，这或许能在一定程度上解释目前临床上未有明确副作用报道的原因。另外，丸剂本身释放药物速度缓慢，这或许也能在一定程度上降低交泰丸的安全风险。此外，正如之前的分析所见，由于研究多采用汤剂的形式进行，其中生成的络合物或许也导致毒性降低。但是这些猜想都需要进一步的实验。

总之，长期的临床试验已经证实交泰丸具有疗效突出，未见明确毒副作用的特点。但是，从更为严谨的角度分析，对于交泰丸乃至使用较多的“交泰汤”而言，探究减“毒”机制对于保证其疗效效果和扩展应用具有重要的意义。

3 讨论

伴随着中药现代化的战略目标的提出，大量的传统经典方剂开始得到了越来越多的重视。无论是动物实验还是临床试验，这些代表着先辈智慧与经验的方剂都显示出巨大的药用价值。交泰丸因其寒热并用，配伍精炼的特点成为众多复方中的代表性方剂之一。然而，在剂型比较，药引作用，药物基原，减毒机制探究等方面依旧存在需要深入研究的地方。

3.1 探究不同剂型之间的优势

由于剂型的不同，必定导致有效成分的溶出量，有效成分的溶出速率和体内吸收代谢等出现巨大的差异。这不论是对于药效的发挥还是降低黄连的毒性都有着重大影响。目前，以水做介质采用双提法制成的汤剂研究最是广泛，也被证实确实具有良好的治疗作用，但是，按古方制成的蜜丸却缺乏研究，这的确是一大遗憾。不同的剂型适应于不同的疾病，建议整合运用网络药理学、蛋白组学、代谢组学等多学科交叉方法，阐明交泰丸不同制剂、机体、疾病之间的科学关联，更准确的针对不同的病情选择合适的剂型。

3.2 探究药引对药效的影响

药引是中药复方使用的一大特色，合理的使用药引不仅能增强治疗效果还可以显著降低毒副作用。但是，目前这一领域的研究并不为人所重视。所以，我们建议深入探究淡盐水作为交泰丸药引的机制及盐水使用时的最佳浓度。

3.3 关注可能存在的毒副作用

黄连的毒性来自于剂量的使用不当。这就意味着对于不同剂型而言，哪怕黄连和肉桂的配伍量一样，也可能因剂型不同导致有效含量在体内释放速度和吸收速度出现差异。一旦生物碱出现过高的浓度富集便可能出现副作用。另外，不同基原黄连的生物碱含量也存在不可忽视的差距，这不仅会影响药效的发挥，还会影响交泰丸毒副作用的产生。此外，服用的次数与日次最大服用量不仅在古方中没有说明，现代研究也缺乏相关数据，依靠直观的感受确定交泰丸使用剂量不仅为交泰丸的临床应用埋下了隐患，更是交泰丸中成药制剂开发的一道巨大障碍。