五味消毒饮联合抗生素治疗导管相关性尿路感染的临床观察

罗燕，关欣，陆霞，徐利，张诗杭，刘斯瑀

导管相关性尿路感染（Catheter-associated urinary tract infection,CAUTI）是当今临床中一种常见的尿路感染性疾病，自上个世纪30年代Foley导管应用于临床后，CAUTI的发生与发展始终与此相伴。随着我国医疗水平的发展，当前医疗机构对于导管的使用频率也日趋增多，使得CAUTI的发病率也不断攀升。相关研究表明医院感染中尿路感染占比高达36%，居院内感染第二位，并且院内获得性尿路感染病例中80%与留置导尿管有关[1]，在重症监护病房的患者发生CAUTI危险度是普通病房患者的2.5倍[2]。同时在国外的相关研究中探讨了CAUTI带来的严重的卫生经济负担，澳大利亚公立医院每年需额外增加380600个床位天数[3]；Jackson[4]等人评估，诊断为CAUTI的患者的费用是未诊断CAUTI的患者的两倍。可见CAUTI的发生不但对国家医疗资源及社会经济造成负担，而且严重增加患者的病痛。因此如何有效缓解CAUTI是当前临床亟待解决的问题。

同时近些年由于发现细菌生物膜（Bacterial biofilm,BBF）的过度形成与感染性疾病关联密切，生物膜的研究也成为了研究热点。在稳定的情况下，病原体聚集形成微菌落群进而形成生物膜，其为植入物相关感染持续存在的重要原因[5]。生物膜是指微生物为了适应环境，菌体外围被其自身分泌大量的蛋白质、多糖和核酸等不均一的胞外基质所包裹并粘附于生物或非生物表面形成的膜样聚合物，作为一种常规的生存状态。而在CAUTI的发生发展中细菌生物膜的形成可以增强病原菌对抗菌药物、消毒剂、洗涤剂、外界环境变化和宿主免疫系统的抵抗力[6]，造成细菌难以被杀灭与清除，形成持续性的感染或反复感染导致CAUTI难以控制。因此本研究将重点以细菌生物膜为突破点，探讨如何防治CAUTI，拟通过采用五味消毒饮加减联合抗生素治疗CAUTI，观察其对CAUTI的临床疗效以及抑制关键性致病因素细菌生物膜的情况，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究纳入的病例来自2019年1月至2021年1月在成都中医药大学附属医院收治的CAUTI患者，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组42例。对照组平均年龄65.08±10.46岁，观察组平均年龄61.98±11.72岁；对照组男性26人，女性24人，观察组男性28人，女性22人；治疗前对照组尿常规白细胞数340.56±101.00，观察组334.60±99.18；治疗前对照组IL-6为112.119 pg/mL，观察组为112.89 pg/mL；治疗前对照组C反应蛋白为47.99±15.94，观察组为43.62±17.55。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：根据《成人导管相关尿路感染的诊断、预防和治疗——2009年美国感染病学会国际临床实践指南》、《2018欧洲泌尿外科学会EAU指南：泌尿系感染》：

①留置导尿管患者，新近出现的尿路刺激症状。②或有尿道灼热、排尿困难、发热、寒战、无诱因昏睡、腰痛、肋脊角叩痛、急性血尿、盆腔不适、出现耻骨上方疼痛或者压痛，肾区叩痛，伴有或不伴有发热，且无其他原因可以解释。③男性尿液分析中白细胞>5个/HP，女性尿液分析中白细胞>10个/HP，患者CAUTI导管尿培养菌落计数≥103CFU/mL。

中医证候诊断标准：参照《中医常见病临床诊疗指南》（2008年）淋证、《中医内科学》（第八版）对“热淋”的诊断标准。

主症：尿频，尿道烧灼感，刺痛感，尿色黄赤，小腹拘急疼痛。次症：可见发热恶寒寒热，口干口苦，恶心呕吐，或有腰痛拒按，或有大便秘结。舌脉：舌红，舌苔黄腻，脉滑数。

1.3 纳入标准

①签署知情同意书；②符合CAUTI诊断标准，并仍需继续留置尿管的患者；③入选年龄18-80岁；

1.4 排除标准

①诊断不成立或尚未构成诊断的患者；②年龄不符合本研究范围的患者；③女性患者妊娠期和哺乳期的患者；④已知对本研究所使用的中药及受试验药物过敏的患者；⑤伴有重大疾病致使器官功能不全的患者；⑥严重心脑血管疾病风险患者，如严重心律失常、严重的冠脉疾病等；⑦患有精神类疾病患者，如癫痫、精神病、偏执狂等；

2 治疗方法

（1）对照组：方案根据《2009年美国感染病学会国际临床实践指南-成人导管相关尿路感染的诊断、预防和治疗》及《2014年英国预防医院感染循证指南-预防留置导尿管相关感染的指南》进行拟定。

①积极治疗原发疾病，避免和消除诱发因素；

②一般治疗：嘱患者多饮水增加出入量，常规护理是在早晨和晚上对外阴和尿道口周围区域进行一次消毒，并在每次排便后清洁肛门和外阴和尿道口，尽可能的保证导尿管区域及周围皮肤干洁。

③抗感染：若无明显抗感染指征则不使用抗菌药物，具体抗菌药物应根据尿培养结果和细菌耐药情况选择，在尿培养结果未回之前，若有抗菌药物使用指征，则根据指南首选盐酸左氧氟沙星注射液（制造商：扬子江药业集团有限公司，规格：0.3 g用法：0.3 g 静脉注射 qd。

（2）治疗组 ：采用临床常规治疗方案联合中医药五味消毒饮加减方进行治疗，疗程7天。

野菊花15 g 紫花地丁15 g 紫背天葵15 g 金银花30 g

蒲公英10 g 龙胆草10 g 金钱草30 g 车前草30 g 生甘草10g

用法：温热后口服,每次一瓶，日3次，餐后半小时后服用。

①血糖控制情况：在入院、出院及出院3个月时比较两组患者空腹及餐后2 h血糖，记录3 d同一时段血糖取平均值。②治疗依从性：在出院3个月时对比两组患儿治疗依从性，从药物治疗，饮食治疗和运动治疗3个方面进行评价，每个方面均包括完全依从、部分依从和不依从，依从率=（完全依从+部分依从）/总例数×100.00%。

3 疗效观察

3.1 观察指标

①观察两组患者治疗治疗后临床疗效。②观察两组患者中医证候评分。③观察两组患者炎症等实验室指标。④扫描电镜观察患者经治疗后的导尿管尖端片段细菌生物膜情况。

3.2 疗效判定标准

参照2016年颁布的《中华人民共和国中医药业标准—中医病症诊断疗效标准》拟定：①临床痊愈：所有不适症状均消失，化尿常规检查无问题，三次尿培养都是阴性。②显效：不适症状都得到缓解，化验尿常规相对无问题，尿培养都能转阴。③有效：部分不适症状有改善，化验尿常规有变化，尿培养还有阳性出现，但菌数变少。总有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数×100%。

3.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用x2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

4 结果

4.1 两组患者临床疗效

表1 两组临床疗效比较

两组患者治疗后临床疗效比较采用秩和检验，Z=-1.224，p>0.05，差异无统计学意义，说明治疗组与对照组疗效相当。

4.2 两组患者治疗后中医证候积分比较

表2 两组治疗前后总证候积分比较（x±S）

两组在治疗前后总证候积分采用t检验比较，经治疗后两组总证候积分均有下降，组间比较差异有统计学意义，说明治疗组在症状方面缓解的功效优于对照组。

4.3 炎症相关指标比较

表3 两组治疗后炎症相关指标比较（x±S）

两组在治疗后尿白细胞、尿细菌技术及IL-6均有一定的下降，组间比较差异有统计学意义；C-反应蛋白经治疗后组间比较，差异无统计学意义。

4.4 细菌生物膜生长能力比较

表4 两组治疗前后细菌生物膜比较

两组患者治疗后导管尖端，细菌生物膜形成能力比较差异有统计学意义，治疗组优于对照组（p<0.05）。

4.5 不良反应

5 讨论

由于CAUTI的高发以及难以治愈导致越来越多的人在关注此类疾病。相关研究表明，长期需要导尿的患者每增加一天置管时间，CAUTI感染率增加5%-8%[7]，而长期导尿的患者CAUTI的发生率甚至达到了100%[8]。在某些患者中，细菌在尿道中沉降定植并引起尿路感染；严重病例可引起如导致男性前列腺炎、附睾炎、膀胱炎、肾盂肾炎、菌血症、心内膜炎、脑膜炎等并发症甚至死亡[9]。可见CAUTI的发生不但对国家医疗资源及社会经济造成负担。而细菌生物膜的过度形成，是增强CAUTI病原菌抵抗力、降低抗菌药物疗效的致病关键因素[10]，因此本研究采用扫描电镜技术观察中医药对于该关键致病因素的影响，为缓解CAUTI开辟新的思路。

本研究基于CAUTI的关键性致病因素进行挖掘中医药对于CAUTI的具体疗效。然而传统医学当中并无CAUTI的论述，因此需要结合CAUTI的病因病机、致病特点等进行分析。从病因病机角度分析，而疾病的发生CAUTI的发生是由于导尿时细菌通过尿管被带入膀胱，或因留置尿管时细菌沿尿路逆行进入膀胱，从而造成尿路感染，并引发尿急、尿频、尿痛，淋漓不尽，小腹拘急，甚至痛引腰腹的一系列的临床症状。从中医角度分析可理解为由于热毒窜入溺窍，直犯膀胱，而在朱丹溪《丹溪心法》“淋者，小便淋沥，欲去不去，不去又来……淋有五，皆属乎热。”清晰的阐述了淋证的病因，与CAUTI的病因暗合，因此仍应将其归属于祖国医学的“淋证”范畴，同时辨证方面应主以“热”当先。

从病机角度看，细菌进入尿路，在内环境稳定后可以不断的生成细菌生物膜进行自我保护，达到细菌难以清除，疾病难以治愈的目的。同时“淋”证的病因角度分析，“毒”邪属于内生之毒，同时“毒”的生成无外乎包括三点：①邪甚成毒②邪蕴成毒③邪聚成毒[11]。在此类淋证中“毒”主要是由于湿热蕴结下焦，湿热未及时清除，热甚势必化毒，正如《成方便读》言“毒者，火邪之盛也。”故“邪甚成毒”；而《金匮要略•心典》曰：“毒，邪气蕴结不解之谓”，《诸病源候论》云“邪气蕴结不解”均揭示了毒邪是由于邪气蕴结而成，中医认为“淋”证病位处于下焦湿地，而CAUTI病程缠绵蕴结不解，故“邪蕴成毒”；同时由于下焦热盛发病，“湿热”之邪聚集于此地，“毒”邪便生，故“邪聚成毒”。由此可见“毒邪”的发生始终伴随着淋证的致病过程。综上所述CAUTI的中医病因病机为“热毒蕴结”，而通过“清热解毒”的方法符合CAUTI的中医致病特点。

此外由于CAUTI的特殊性，需要针对性的选择方剂，在《中医内科学》当中并无对热毒蕴结的辨证给出相应的方剂，因此在方剂选择方面仍需慎重。在CAUTI处于急性发作期或慢性感染急性发作的尿路感染患者深入分析不难发现上述所说“热”与“毒”是疾病发生发展的关键，认为本病的发生是由于“‘热邪’侵袭下焦水湿之地，‘湿热蕴毒’所致膀胱气化不利”而至CAUTI难以治愈。根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，对此类患者提出采用以“清热解毒”立法的五味消毒饮加减方进行治疗。主要由于CAUTI的主要病理因素为“热”“毒”相互交杂，而五味消毒饮加减方中方中金银花为君药，行于诸经，既有清热之功，又解蕴结之毒；银花、野菊花入气分，蒲公英、紫花地丁善于清热入血能够有效改善热毒之表象，且菊花、地丁、公英、天葵解毒兼清热利湿之法，可以辅助君药清解热邪、解除毒邪，是为臣药。紫背天葵排蕴结之瘀毒、且清三焦之火，同时野菊花、紫花地丁可入肝经，肝经绕阴器而行，可使药力直达病位。加用的龙胆草、金钱草、车前草三药合用加强该方清热解毒之功，加强利湿通淋之效，对“淋证”具有较强的针对性，同时加用生甘草调和诸药，泻火解毒，防止清解之力过强伤及正气。方中诸药相合，清解之力尤强，使得治法与病机环环相扣，共凑清“热”解“毒”兼祛“湿”之妙用，其不愧为“清热解毒”现代百首名方剂之一，具有重要的使用与研究价值。因此在本研究中使用清热解毒方剂五味消毒饮作为观察组使用。

在本研究当中发现，观察组总有效率为90%，对照组总有效率为88%，两组总有效率差异无统计学意义。而在症状改善方面观察组证候积分3.52±1.87，对照组证候积分4.60±1.53，两组证候积分差异有统计学意义，说明了在缓解患者临床症状方面，加用五味消毒饮具有一定的临床应用价值。同时在炎症控制方面，观察组的在尿白细胞数、尿细菌计数及C-反应蛋白方面与对照组治疗后差异无统计学意义，而IL-6方面两组差异有统计学意义。同时在关键性致病因素方面，观察组抑制细菌生物膜形成能力优于对照组。

综上所述，五味消毒饮联合抗生素在防治CAUTI方面与常规治疗疗效相当，但在改善症状方面优于常规治疗，同时在抑制细菌生物膜方面有一定优势。但本研究存在受限区域细菌谱差异、导管取材差异、患者尿道内环境差异等的影响。因此今后可采取多中心，大样本量的方法进行深入探索，进一步观察该方案的临床疗效。