联合美金刚和叶酸治疗中度Alzheimer病临床效果

王锋存，陈 胜，林 涛

Alzheimer病(AD)以持续性、进行性记忆和认知功能障碍、失语、失认、失用等为主要临床特征，是老年人常见的神经系统慢性退行性疾病。有调查显示，我国AD患者数量已超过500万，且随着人口老龄化的加速，其发病率也越来越高，60岁以上老年人AD的患病率为1.26%，65岁以上为6%，不仅影响患者的精神健康及生活，同时也给家庭和社会带来沉重的负担[1]。AD的病理机制复杂，目前临床尚未有统一定论，多认为是由环境及遗传驱动的多因素疾病[2]。缺氧环境可诱发甚至加重AD的脑部病理变化，加速疾病进展。有研究显示，高原地区人群记忆力减退的年龄比平原地区提前10年[3]，AD的患病率也较低海拔地区高[4]。目前，对AD尚无特异性的治疗方案，仍以药物为主，可供选择搭配的方案较多。本研究联合美金刚和叶酸治疗高原地区中度AD患者，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年11月—2019年11月我院收治的78例中度AD作为研究对象。根据治疗方法不同将患者分为观察组和对照组，每组39例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准 ①纳入标准：符合AD诊断标准[5]，经CT、MRI及神经心理学检查确诊；参照临床痴呆评定量表[6]测定病情程度为中度，可自主完成相关量表；患者及家属或监护人签署知情同意书；近3个月未接受相关治疗。②排除标准：临床资料不完整者；合并精神分裂症、抑郁症、脑血管疾病等，可能引发痴呆者。物理、化学因素及颅内占位性病变等引起的痴呆；有颅脑外伤或癫痫发作史；严重心、肝、肾功能不全者；合并恶性肿瘤者；对本研究用药有过敏史者；有药物或酒精依赖等情况。

1.3治疗方法 ①对照组：予盐酸多奈哌齐片[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20050978]5 mg，1/d，睡前服用。4周后结合患者实际情况加至10 mg，1/d。②观察组：在对照组基础上联合盐酸美金刚片(珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，国药准字H20130086)口服，第1周5 mg，1/d，第2～3周5 mg，2/d，4周后10 mg，2/d；同时给予叶酸片(江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H32023288)5 mg口服，1/d。两组均治疗3个月。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效：根据相关疗效评价标准分为临床控制、显效、有效、无效[7]。总有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2认知功能：采用简易智力状态检查量表(MMSE)和Alzheimer病评定量表-认知量表(ADAS-cog)评价，MMSE包括5个维度，共计30分，得分越高示认知功能越好。ADAS-cog包括4个因子12个项目，总分65分，分数越高示认知功能越低。

1.4.3日常生活能力：采用日常生活活动能力量表(ADL)评估，最高分为100分，分数越低代表患者日常生活自理能力越差。

1.4.4精神行为状态：采用Alzheimer病行为病理评定量表(BEHAVE-AD)评定，包括7个因子共25个项目，总分75分，得分越高表示症状越严重。

1.4.5血清学指标检测：分别于治疗前后用酶联免疫吸附试验测定血清β淀粉样蛋白(Aβ)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)、脑源性神经营养因子(BDNF)水平。

1.4.6不良反应：分别于治疗2周、1、2及3个月采用副反应量表(TESS)对两组不良反应的发生情况进行评估，TESS评分越高，提示不良反应越重。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗3个月后，观察组临床控制10例、显效15例、有效11例、无效3例，总有效率为92.31%。对照组临床控制6例、显效11例、有效14例、无效8例，总有效率为79.49%。观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2治疗前后MMSE、ADL评分比较 治疗后，两组MMSE、ADL评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 不同方法治疗中度Alzheimer病两组治疗前后MMSE、ADL评分比较分)

2.3治疗前后ADAS-cog评分比较 治疗后，两组ADAS-cog各项评分及总分均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗中度Alzheimer病两组治疗前后ADAS-cog评分比较分)

2.4治疗前后BEHAVE-AD评分比较 治疗后，观察组除妄想外，其余各项评分及总分均较治疗前降低，且低于对照组(P<0.05)。治疗后，对照组情感紊乱、幻觉、行为紊乱、攻击行为评分及总分较治疗前降低(P<0.05)。见表3。

表3 不同方法治疗中度Alzheimer病两组治疗前后BEHAVE-AD评分比较分)

2.5治疗前后血清学指标比较 治疗后，两组血清Aβ、TNF-α、IL-6、Hcy水平均较治疗前降低，BDNF水平较治疗前升高，且观察组降低或升高程度大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 不同方法治疗中度Alzheimer病两组治疗前后血清学指标比较

2.6不良反应比较 治疗2周、1、2及3个月时，观察组TESS评分分别为(4.62±1.35)分、(5.09±1.87)分、(5.45±2.05)分及(5.66±1.58)分，对照组分别为(4.28±1.20)分、(4.84±1.68)分、(5.09±1.95)分及(5.39±1.07)分。两组不同时间点TESS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

AD病因复杂，起病缓慢，病情隐匿，早期缺乏特异性诊断方法，如未得到及时有效的治疗，病情进展到重度，患者将完全失去自理能力，具有高致残性，是导致老年人死亡的第五大病因。AD病机尚未阐明，最早提出的是中枢胆碱能系统损伤学说。乙酰胆碱是联络大脑神经元、参与学习和记忆的重要兴奋性神经递质。当大脑皮层、海马等区域的胆碱能神经元缺失，造成乙酰胆碱的生成、释放量减少时，则会加速脑细胞的衰老，使记忆力下降，导致AD的发生[8]。多奈哌齐是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，能减缓脑内乙酰胆碱分解，提高中枢神经系统乙酰胆碱的浓度，从而改善AD患者认知功能。但AD的发病机制复杂，针对单一机制的多奈哌齐无法阻止疾病恶化，因此常结合其他药物治疗。

中枢兴奋性氨基酸作用于N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受体产生兴奋性毒性在AD行为精神症状中发挥重要作用[9]。美金刚为非竞争性NMDA受体拮抗剂，可阻断高氨基酸水平带来的神经元损伤，还能抑制Aβ的生成及其毒性，减轻中枢神经退行性改变；同时增强大脑边缘皮层BDNF mRNA浓度，保护脑神经，改善症状。临床研究证实，多奈哌齐与美金刚联合治疗中重度AD的效果更佳，能最大程度地改善AD患者神经功能，提高生活质量[10]。动物实验证实，多奈哌齐与美金刚联用能够改善AD模型小鼠的空间记忆功能[11]。

近年报道显示，叶酸浓度降低是AD的危险因素，是通过影响Hcy代谢实现的[12]。当体内叶酸缺乏时，Hcy代谢受阻导致其水平升高，过高的Hcy水平具有神经毒性，可通过氧化应激、兴奋性毒性、线粒体损伤、细胞凋亡等导致海马神经元损伤，直接引起AD的发生及进展。有研究指出，AD患者叶酸浓度明显低于对照组，Hcy水平上升，且Hcy是认知功能损伤可干预的危险因素[13]。有研究证实，随着海拔的增高，缺氧加重，AD患者Hcy水平明显升高，叶酸水平明显降低[3]。本研究显示，观察组治疗总有效率高于对照组，MMSE及ADAS-cog评分优于对照组，ADL评分升高，BEHAVE-AD评分降低，说明多奈哌齐联合美金刚和叶酸治疗效果更佳。

AD主要的病理特征是大脑Aβ的异常聚集和沉淀，继而激活小胶质细胞导致神经炎症，释放大量炎性因子，而产生细胞毒性效应进而加快AD病情进展。研究显示，AD患者血清Aβ、TNF-α、IL-6水平上升，且其水平与AD患者疾病严重程度呈正相关[14]。高Hcy是引发AD的独立危险因素，BDNF能促进神经元再生、发育以及功能维持，改善受损记忆力和学习能力。研究已证明，AD患者血清BDNF水平显著低于健康者[15]，能反映认知功能损伤程度，其水平上升可促进神经细胞的修复。本研究显示，治疗后，观察组血清Aβ、TNF-α、IL-6、Hcy水平低于对照组，BDNF水平高于对照组。提示多奈哌齐联合美金刚和叶酸治疗可有效抑制Aβ聚积及炎症反应，还能促进Hcy代谢，提高BDNF水平，保护神经功能，进而改善AD患者认知功能。另外，本研究发现，两组TESS评分比较无明显差异，提示联合用药未增加不良反应，安全性较好。

综上所述，多奈哌齐联合美金刚和叶酸治疗AD，能有效改善认知功能和生活质量，促进脑神经修复，且不会增加不良反应，在保证安全的同时提高疗效。