醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁疗效与安全性的Meta分析

林少霞， 卢春键， 卓缘圆， 袁金筠， 朱燕娴， 皮敏

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院，广东深圳 518033）

卒中后抑郁（PSD）是指发生于卒中后，表现出卒中症状以外的一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征[1]。流行病学调查显示，PSD在卒中后5年内的综合发生率约为31%[2]，是脑卒中最常见的并发症之一。研究[3]表明，PSD不仅可以影响患者神经功能的恢复、降低生活质量，还可以增加患者的残疾率及死亡率。PSD与脑卒中所导致的神经功能障碍相互影响，若得不到及时的干预，将严重影响卒中后患者的病情恢复及重返社会。因此，及时有效地干预PSD 具有重要的意义。目前，药物治疗是PSD 的首选干预措施，主要包括三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂[4]，但药物的不良反应如恶心、呕吐、睡眠障碍等越来越被重视，且基本所有的抗抑郁药物都会引起不同程度的变态反应及撤药综合征[5]。因此，不良反应小、疗效较好的针灸在治疗PSD上应用前景广阔。

醒脑开窍针法是由石学敏院士创立的用于治疗“窍闭神匿”为病因病机的各种疾病的治疗方法，研究表明，醒脑开窍针法可有效改善PSD患者的神经功能及精神状态[6-7]。由于多数研究样本量较小，且多为单中心试验，其证据强度不足，因此，本研究拟通过对醒脑开窍针刺法治疗PSD 的临床研究进行Meta 分析，为醒脑开窍针法治疗PSD提供循证依据，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方学术期刊全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、美国医学在线（PubMed）、荷兰医学文献数据库（EMbase）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）及国际循证医学图书馆（Cochrane Library）等数据库中关于醒脑开窍针刺法治疗PSD的随机对照试验。检索语言为中文和英文；检索时间为各数据库自建库以来至2021 年4 月；采取主题词联合自由词的方式进行检索，中文数据库检索式为“卒中”“中风”“脑出血”“脑梗塞”“脑栓塞”“脑血管意外”“醒脑开窍”“针刺”；英文检索词为“post-stroke depression”“acupuncture”“Xingnao Kaiqiao”。

1.2 文献纳入标准

（1）研究对象：诊断标准参照第四届全国脑血管病会议确定的诊断标准[8]或经CT 检查证实的脑出血或脑梗死；且符合中国精神病分类方案与诊断标准（CCMD-3）[9]，患者年龄、性别、病程、种族不限，但基线资料具有可比性。（2）干预措施：试验组采用醒脑开窍针法或醒脑开窍针法联合西药治疗（针刺取穴及手法操作符合醒脑开窍针法操作要求，药物种类不限），对照组为单纯西药治疗。（3）结局指标：①主要结局指标：汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）、美国国立卫生院神经功能缺损评分量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）；②次要结局指标：总有效率、不良反应。

1.3 文献排除标准

（1）文献综述、个案报道等非随机对照试验；（2）同一实验数据重复发表；（3）原始资料不完整或数据有误；（4）动物实验；（5）缺乏主要结局指标。

1.4 文献筛选及数据提取

依据文献纳入及排除标准，由2名研究员独立进行文献筛选并交叉核对，通过阅读题目、摘要及全文纳入符合标准的文献，并对纳入试验的结果进行交叉核对，如有分歧则需两人讨论解决，存在异议时则通过第三方讨论解决。使用Excel 表格对纳入研究进行资料提取，提取内容包括：作者姓名、发表年份、纳入研究基本情况、干预措施、结局指标等。

1.5 质量评价

采用Cochrane 协作网下的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行方法学质量评价，评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、对研究者及受试者施盲、对结局评价者施盲、数据的完整性、选择性报告及其他偏倚来源。每个评价条目可以判断为“高风险”“低风险”“不清楚”3个等级。上述步骤由2位研究员单独进行，对纳入研究进行偏倚风险评价，评价结果如有异议则通过讨论或征求第三方意见解决。

1.6 统计方法

采用Review Manager 5.3 软件对相关数据进行Meta分析。设定检验水准α=0.05。二分类变量采用相对危险度RR 及95%可信区间（95%CI）描述，连续型变量选用加权均数差WMD 及其95%CI 描述。对纳入文献进行异质性检验，若无明显统计学异质性时，采用固定效应模型进行合并分析（I2≤50%）；若存在明显统计学异质性时（I2＞50%），分析其异质性来源，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析。当排除临床和方法学异质性后采用随机效应模型进行合并分析。当纳入研究≥10项时，采用Stata 16.0进行发表偏倚检测。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

按照检索策略共检索到中英文文献2 827 篇，剔除重复文献1 663篇，经阅读题目、摘要及全文后纳入符合标准的文献16 篇。其中，中文文献15篇，英文文献1篇。文献检索及筛选流程见图1。

图1 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flow chart of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的16篇[10-25]文献，共纳入研究对象1 618例，其中，试验组889例，对照组729例。试验组干预措施：4 项研究[10-13]为醒脑开窍针法+氟西汀，1 项研究[14]为醒脑开窍针法+文拉法辛，11 项研究[15-25]为醒脑开窍针法；对照组干预措施为单纯西药（氟西汀、黛力新、文拉法辛、阿米替林、多塞平中的一种）。疗程均在28～56 d之间。15项研究[10-18，20-25]报 道 了HAMD 评 分，2 项 研 究[15，19]报 道 了SDS 评分，2 项 研 究[12，19]报 道 了NIHSS 评 分，12 项 研究[10，12-13，15-18，21-25]报道了总有效率，6项研究[10-12，15，21，24]报道了不良反应。纳入文献的基本特征见表1。

表1 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁纳入研究的基本特征Table 1 Basic features of included study on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD （±s）

表1 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁纳入研究的基本特征Table 1 Basic features of included study on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD （±s）

T：试验组；C：对照组。a：醒脑开窍针法；b：氟西汀；c：黛力新；d：阿米替林；e：文拉法辛；f：多塞平。①：汉密尔顿抑郁量表（HAMD）；②：抑郁自评量表（SDS）；③：美国国立卫生院神经功能缺损评分量表（NIHSS）；④：总有效率；⑤：不良反应

样本量/例T/C 20/20 100/100 30/30 33/30 30/29 180/76 89/40 30/30 23/20 58/58 60/60 45/45 50/50 86/86 30/30 25/25性别（男/女）/例T 12/8 55/45-21/12 14/16 138/42 51/38 18/12 12/11 32/26 39/21 25/20-46/40 15/15 15/10年龄/岁T 59.40±12.70 65.50±0.30 45～85 59.00±7.00 62.00±9.87 53.16±11.20 53.00±6.00 46～76 56.70±14.40 63.25±7.96 54.12±10.28 55.50±6.27 42～78 41～72 66.00±4.50 60.25±7.68干预措施T/C（a+b）/b（a+b）/b（a+b）/b（a+b）/b（a+e）/e a/d a/f a/b a/b a/b a/d a/b a/b a/b a/c a/b治疗频率/（次·d-1）结局指标①④⑤①⑤①③④⑤①④①①②④⑤①④①④①④②③①①④⑤①④①④①④⑤①④纳入研究C C孟艳2014[10]贾军丽2015[11]张益伟2018[12]Sun2015[13]胡阳2016[14]贺军2007[15]张景凤2004[16]赵丽红2004[17]李鸿杰2011[18]赵莹莹2021[19]范晓艳2016[20]张采真2004[21]赵红2003[22]何希俊2005[23]黄捷2015[24]丁达2016[25]14/6 53/47-15/15 16/13 57/19 51/8 19/11 10/10 31/27 36/24 27/18-50/36 15/15 16/9 60.10±11.30 65.70±0.50 45～85 58.00±8.00 62.00±9.23 53.86±12.34 51.00±8.00 46～76 59.40±12.10 63.32±8.03 53.86±11.15 58.10±8.21 42～78 39～71 68.00±5.20 61.72±6.53 1111121111121111疗程/d 28 28 28 28 56 30 28 28 42 56 30 30 56 56 30 30

2.3 纳入文献的质量评价

（1）随机序列的产生：6 项研究[12-14，18，22，24]采用随机数字表法产生随机序列，故评估为低风险；1 项研究[16]根据干预措施、1 项研究[17]根据住院号、1 项研究[21]根据就诊顺序进行分组，故评为高风险；其余7项研究均未描述随机序列具体产生的方式，故评为不清楚。（2）分配隐藏：纳入研究均未描述分配隐藏，故评为不清楚。（3）对研究者及研究对象施盲：1 项研究[18]对受试者及研究者施盲，故评为低风险；其余15 项研究均未描述，故评为不清楚。（4）对结局评价者施盲：2 项研究[15，18]实施了盲法，故评为低风险，其余14 项研究均未进行描述，故评为不清楚。（5）数据的完整性：纳入研究均无脱落病例，故评为低风险。（6）选择性报告：纳入研究均全面报告了结局指标，判断为低风险。（7）其他偏倚：未发现其他影响研究结果的因素，故评为不清楚。纳入文献质量评价情况见表2。偏倚风险评估结果见图2。

图2 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁文献发表偏倚风险评估图Figure 2 Bias risk assessment chart of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

表2 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁文献质量评价Table 2 Evaluation of the quality of literatures on Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4 Meta分析

2.4.1 HAMD评分

纳入的16 篇[10-25]文献中，有15 项研究[10-18，20-25]报道了HAMD 评分结果，共纳入1 502 例患者。Meta 分析结果显示：与单纯西药组相比，醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁可明显改善患者的情绪健康，HAMD 评分优于对照组[WMD =-4.46，95%CI（-6.26，-2.67），Z=4.88，P＜0.000 01]。根据干预措施的差异分成2 个亚组进行分析。其中，10 项[15-18，20-25]研究试验组干预措施为醒脑开窍针法，各研究间存在明显统计学异质性（P＜0.000 01，I2= 96%），排除年龄、性别、治疗频率、疗程、西药种类等临床异质性后，采用随机效应模型进行统计分析。Meta 分析结果提示：试验组在改善情绪健康方面优于对照组，差异有统计学意义[WMD=-4.37，95%CI（-6.41，-2.33），Z= 4.20，P＜0.000 1]。5 项[10-11，13-14，26]研究试验组干预措施为醒脑开窍针法联合西药治疗，各研究间HAMD 存在明显统计学异质性（P＜0.000 01，I2=96%），排除年龄、治疗频率、疗程、西药种类等临床异质性后，采用随机效应模型进行统计分析，Meta分析结果提示：试验组在改善情绪健康方面优于对照组，差异有统计学意义[WMD=-4.72，95%CI（-9.21，-0.24），Z=2.06，P=0.04]。结果见图3。

图3 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁文献汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分比较森林图Figure 3 Forest plot of comparison on Hamilton Depression Scale score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.2 SDS评分

纳入的16 篇[10-25]文献中，有2 项[15，19]研究报道了SDS评分，共纳入372例患者，研究间存在明显统计学异质性（P＜0.000 01，I2=66%）。采用随机效应模型分析，Meta 分析结果提示：试验组在改善不良情绪方面优于对照组，差异有统计学意义[WMD=-7.49，95%CI（-9.73，-5.26），Z= 6.58，P＜0.000 01]。结果见图4。

图4 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁文献抑郁自评量表（SDS）评分比较森林图Figure 4 Forest plot of Self-rating Depression Scale score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.3 NIHSS评分

纳入的16 篇[10-25]文献中，有2 项研究[12，19]报道了NIHSS评分，共纳入176例患者，研究间存在明显统计学异质性（P＜0.000 1，I2= 94%）。采用随机效应模型分析，Meta 分析结果提示：试验组在改善神经功能缺损方面优于对照组，差异有统计学意义[WMD=-2.21，95%CI（-4.79，-0.36），Z=1.68，P＜0.000 1]。结果见图5。

图5 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁文献神经功能缺损量表（NIHSS）评分比较森林图Figure 5 Forest plot of comparison on depression neurological deficit score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.4 总有效率

纳入的16篇[10-25]文献中，有12项研究[10，12-13，15-18，21-25]报道了总有效率，由于部分研究疗效判定标准不一致，故将采用统一疗效标准的研究进行定量分析，其余进行描述性分析。有9 项[10，12-13，16-18，23-25]研究疗效判定标准参照《精神科评定量表手册》制定。痊愈：HAMD 评分减少≥75%；显效：50%≤HAMD评分减少＜75%；有效：25%≤HAMD评分减少＜50%；无效：HAMD评分减少＜25%。减分率=[（治疗前HAMD总分-治疗后HAMD总分）/治疗前HAMD 总分]×100%，故将上述研究进行Meta 分析，共纳入677 例患者，各研究间无异质性（P=0.67，I2=0%）。采用固定模型分析，Meta 分析结果提示：试验组总有效率优于对照组[RR=1.16，95%CI（1.08，1.26），Z= 3.86，P= 0.000 1]。3 项研究[15，21-22]疗效判定标准各不相同，均报告醒脑开窍针法组疗效优于西药组且差异均有统计学意义。结果见图6。

图6 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁文献总有效率比较森林图Figure 6 Forest plot of of comparison on total effective rate of depression neurological deficit score of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

2.4.5 不良反应

纳入的16 篇[10-25]文献中，共有6 项[10-12，15，21，24]研究报道了不良反应，由于各研究出现的不良反应类型各不相同，故采用描述性分析。4 项[10-12，24]研究报告了2 组均未见不良反应。1 项[15]研究报道试验组有29 例感到疼痛或惧怕，试验组出现口干38 例，便秘29例，头晕11例，排尿困难7例，心电图改变8 例；1 项[21]研究报告了试验组未见不良反应，对照组口干15 例，恶心10 例，纳差25 例，焦虑18例，失眠22例。提示醒脑开窍针刺法未见明显不良反应。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，剔除后合并结果无显著改变，提示Meta 分析结果较稳定。

2.6 发表偏倚检测

将HAMD 结局指标进行Egger 检验，结果提示，HAMD 不存在发表偏倚（P= 0.902）。结果见图7。

图7 醒脑开窍针法治疗卒中后抑郁文献Egger检验回归图Figure 7 Egger test regression plot of Xingnao Kaiqiao acupuncture therapy for PSD

3 讨论

通过总结前人经验，结合现代医学知识，石学敏院士认为中风病出现神志、肢体运动、感觉障碍的主要病机是“窍闭神匿、神不导气”。《灵枢·本神》曰：“凡刺之法，先必本于神。”醒脑开窍针法立足于“醒神”“调神”。其中：人中为督脉之穴，督脉起于胞中，上行入脑，泻人中可调督脉，开窍启闭以健脑安神；印堂、百会同属督脉，具有开窍醒神、升阳解郁之功效；内关通于阳维，属厥阴心包经之络穴，有养心安神、疏通气血之功效；三阴交为足三阴经之交会，具有补肾滋阴生髓的功效，髓主精，精生髓，脑为髓海，髓海有余益于脑，诸穴合用达到醒脑开窍、调神解郁之功效。另一方面，醒脑开窍针法规范了针刺上的手法量学，使醒脑开窍针法具有可操作性、可重复性及科学性[26]。现代医学对于PSD的发病机制仍未完全明确，相关研究[27-29]表明，脑卒中可直接或间接导致5-HT、去甲肾上腺素（NE）等与边缘系统情绪活动有关的单胺类神经递质合成、代谢及传递障碍，从而导致PSD。近年来的研究[5，30]显示，PSD 患者经醒脑开窍针法治疗后，其血浆中的NE等单胺类神经递质含量都比治疗前有了显著性的升高，这为针刺治疗PSD 提供了理论依据。虽然，既往已有发表的相关系统评价[31]，但其纳入研究数量少，结局指标单一，难以说明醒脑开窍针法治疗的有效性。本研究系统评价了醒脑开窍针法、醒脑开窍针法联合西药治疗PSD 的疗效。Meta 分析结果表明，与单纯西药相比，醒脑开窍针法组可明显改善PSD 患者的情绪健康及神经功能，且疗效更佳，敏感性分析提示合并结果较稳定。

本研究仍存在局限性：（1）部分结局指标纳入研究异质性较高，影响结果的准确性，可能与各研究手法操作有关，未来研究应严格遵循醒脑开窍针法的手法量学，提高研究结果的可重复性及科学性；（2）多数研究未明确随机方法，分配隐藏及盲法基本缺失，研究质量普遍较低；（3）大多数研究未进行随访，其远期疗效尚不清楚；（4）目前研究缺乏醒脑开窍针法与其他针法的比较，未来应开展更多高质量的临床研究以进一步探讨。

综上所述，鉴于纳入研究多为低质量、单中心研究，本研究结果的可信度尚需更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验进一步验证。