地榆升白片同步化疗对胃癌患者增效减毒效果及免疫机制调节作用的研究

杜子伟， 戎成婷， 侯环， 黄白顺， 吴新安

（合肥京东方医院，安徽合肥 230041）

胃癌为临床上常见的恶性肿瘤，其发病率和致死率远高于其他恶性肿瘤，患者的中位生存期一般为7个月左右。由于胃癌在发病初期尚无明显的临床症状，故绝大多数患者在就诊时已被确诊为中晚期，往往失去了治疗的最佳时机，给患者的生命健康带来严重威胁[1-2]。目前，临床上治疗晚期胃癌患者多以化疗为主，其中表柔比星+奥沙利铂+氟尿嘧啶（EOF 方案）为最常用的治疗方案[3-5]。但由于大多数胃癌患者在晚期的免疫力下降，对化疗的耐受性变差，降低了化疗的治疗效果，加之化疗不仅能够杀死癌细胞，对正常的组织细胞也具有一定细胞毒性，从而限制了化疗的长期使用[6-7]。临床研究[8]还发现，胃癌患者在接受化疗后，约29.1%的患者出现Ⅲ/Ⅳ度白细胞下降，进而引起骨髓抑制；而骨髓抑制可引发感染、贫血，甚至加重病情，导致化疗失败。相关研究[9-10]已证实，中药联合化疗在遏制癌细胞转移及减少化疗带来的不良反应方面具有一定优势，已成为临床研究的热点之一。地榆升白片是由地榆、人参总皂苷等多种中药成分制成的中药制剂，经临床研究[12]表明，地榆升白片与化疗配合可发挥协同作用，对维持癌症患者的白细胞正常以及提高患者的免疫力方面发挥独特的优势。为进一步改善胃癌患者的治疗效果，本研究观察榆升白片同步化疗对胃癌患者的增效减毒效果以及对免疫机制的调节作用，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2019年5月至2021年6 月合肥京东方医院收治的101 例TNM 分期为Ⅱ、Ⅲ期的胃癌脾虚瘀结证患者为研究对象。根据就诊先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为观察组51例和对照组50例。本研究符合医学伦理学要求并通过合肥京东方医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范（第四分册：胃癌）》[13]中原发性胃癌的诊断标准，分期标准参照国际抗癌联盟制定的TNM分期标准。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[14]，中医证型为脾虚瘀结证，临床表现为胃脘痞胀、胃脘部疼痛、消瘦、乏力、食欲不振、食少、嗳气、泛酸、便溏、脉细涩。

1. 3纳入标准①符合上述原发性胃癌诊断标准，并经影像学和病理学检查确诊；②TNM 分期为Ⅱ、Ⅲ期；③中医证型为脾虚瘀结证；④预计生存期为6个月以上；⑤入组前未接受过骨髓造血治疗，且无骨髓抑制病史；⑥18岁≤年龄≤75岁；⑦心电图、肝肾功能、血常规检查均正常；⑧自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①伴有严重感染、精神疾病或其他恶性肿瘤的患者；②不能配合试验方案治疗的患者；③合并有心、肝、肺、肾等重要脏器功能衰竭的患者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤有相关药物禁忌史或过敏史的患者；⑥依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予EOF方案治疗：①注射用盐酸表柔比星（瀚晖制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H19990280；规格：10 mg/支）用量根据患者的一般状况和体表面积按50 mg/m2静脉注射，在第1 天用药；②注射用奥沙利铂（江苏奥赛康药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20123346；规格：100 mg/支）用量根据患者的一般状况和体表面积按130 mg/m2静脉注射，在第1 天用药；③氟尿嘧啶注射液（上海旭东海普药业有限公司生产，批准文号：国药准字H31020593；规格：0.25 g/支），按照425 mg/m2静脉注射，在第1～5 天给药。21 d 为1 个疗程，连续治疗2 个疗程。

1.5.2 观察组 在对照组的基础上给予地榆升白片治疗。用法：地榆升白片（成都地奥集团天府药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z20026497），口服，每次3 片，每天3 次。21 d 为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.5.3 注意事项 治疗期间做好健康宣讲，并于每周复查患者的肝肾功能和血常规等指标。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 疗效评价标准 在治疗2 个疗程后，参照美国癌症研究所制定的RECIST 标准[15]评价2 组患者的近期疗效。具体评价标准为：①完全缓解：患者肿瘤病灶已完全消失，且能维持至少4 周；②部分缓解：患者的肿瘤病灶体积缩小50%以上，且能维持至少4周；③稳定：患者的肿瘤病灶体积缩小50%以下或增大25%以下；④进展：患者的肿瘤病灶体积增大25%以上或出现新的病灶。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总病例数×100%。

1.6.2 消化道毒性 观察2 组患者治疗期间可能出现的腹胀腹泻、食欲减退、恶心呕吐等消化道毒性的发生情况。

1.6.3 神经毒性 观察2 组患者治疗期间可能出现的上消化道麻痹、上呼吸道麻痹及口周麻痹等神经毒性的发生情况。

1.6.4 骨髓抑制 分别于治疗前和治疗后对2 组患者的外周血进行分析，主要检测血小板（PLT）、白细胞（WBC）以及血红蛋白（Hb）等指标，以考察2组患者的骨髓抑制情况。

1.6.5 免疫功能 分别于治疗前和治疗后，在清晨抽取2组患者空腹肘静脉血5 mL，置于含EDTA的抗凝管中，依次加入10 μL 的CD4+和CD8+抗体，于室温下避光孵育30 min，加入150 μL 红细胞裂解素，再次放于室温下避光孵育15 min，将红细胞裂解。待溶液变至澄清透明后，加入1 mL 预冷的磷酸盐缓冲液，于室温下以3 000 r/min速度离心10 min，分离上层血清，加入150 μL 多聚甲醛固定细胞。采用流式细胞仪检测T细胞亚群CD4+和CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值。

1.6.6 生活质量 分别于治疗前和治疗结束后，参照生活质量综合评定量表（GQOL-74）[16]对2组患者的生活质量进行评估，主要包括社会功能、心理功能、躯体功能和物质生活4个方面，每方面总分为100 分。分数越高，表明患者的生活质量越好。

1.7 统计方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较观察组51例患者中，男26 例，女25 例；年龄33～72 岁，平均（52.14±9.63）岁；病程1～6个月，平均（2.45±0.13）个月；TNM分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期22例。对照组50例患者中，男24 例，女26 例；年龄31～74 岁，平均（52.97±9.04）岁；病程1～5 个月，平均（2.16 ±0.17）个月；TNM 分期：Ⅱ期30 例，Ⅲ期20 例。2 组患者的性别、年龄、病程、TNM分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗2 个疗程后，观察组的总有效率为78.4%（40/51），对照组为52.0%（26/50）；组间比较，观察组的总体疗效和总有效率均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组胃癌患者治疗后临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of gastric cancer patients after treatment [例（%）]

2.3 2 组患者治疗期间消化道毒性发生情况比较表2结果显示：治疗期间，观察组患者出现腹胀腹泻、食欲减退、恶心呕吐等消化道毒性反应的发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组胃癌患者治疗期间消化道毒性发生情况比较Table 2 Comparison of the incidence of gastrointestinal toxicity between the two groups of gastric cancer patients during treatment [例（%）]

2. 4 2组患者治疗期间神经毒性发生情况比较表3结果显示：治疗期间，观察组患者出现上消化道麻痹、上呼吸道麻痹及口周麻痹等神经毒性反应的发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组胃癌患者治疗期间神经毒性发生情况比较Table 3 Comparison of the incidence of neurotoxicity between the two groups of gastric cancer patients during treatment [例（%）]

2.5 2组患者治疗期间骨髓抑制情况比较表4结果显示：治疗前，2 组患者的血常规指标PLT、WBC 和Hb 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组的各项血常规指标均无明显变化，与治疗前比较差异均无统计学意义（P＞0.05），而对照组的各项血常规指标均较治疗前明显下降（P＜0.05）；组间比较，对照组的各项血常规指标均明显低于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组胃癌患者治疗前后血常规指标比较Table 4 Comparison of the levels of blood routine indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s）

表4 2组胃癌患者治疗前后血常规指标比较Table 4 Comparison of the levels of blood routine indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组t值P值例数/例51 50 PLT/（×109·L-1）治疗前213.47±19.56 215.04±18.35 0.413 0.680治疗后116.24±10.83②82.46±7.15①18.533＜0.001治疗后206.13±16.81②172.61±14.72①10.667＜0.001 WBC/（×109·L-1）治疗前7.14±0.58 7.16±0.49 0.187 0.852治疗后7.05±0.53②6.79±0.42①2.729 0.008 Hb/（g·L-1）治疗前136.91±12.06 135.43±11.05 0.643 0522

2.6 2组患者治疗前后免疫功能指标比较表5结果显示：治疗前，2组患者的CD4+、CD8+T细胞水平及CD4+/CD8+比值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组的CD4+T 细胞和CD4+/CD8+比值明显降低而CD8+T 细胞明显升高（P＜0.05），观察组的CD4+T 细胞和CD4+/CD8+比值明显升高而CD8+T 细胞明显降低（P＜0.05）；组间比较，观察组的CD4+T细胞和CD4+/CD8+比值明显高于对照组，CD8+T 细胞明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组胃癌患者治疗前后免疫功能指标比较Table 5 Comparison of the levels of immune function indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s）

表5 2组胃癌患者治疗前后免疫功能指标比较Table 5 Comparison of the levels of immune function indexes between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组t值P值例数/例51 50 CD4+/%治疗前32.45±2.86 33.14±3.07 1.169 0.245治疗后1.59±0.16①②0.95±0.12①22.771＜0.001治疗后38.52±3.04①②29.71±2.25①16.577＜0.001 CD8+/%治疗前27.18±2.42 27.43±2.05 0.560 0.577治疗后24.16±2.09①②31.23±3.14①13.294＜0.001 CD4+/CD8+治疗前1.19±0.24 1.21±0.32 0.355 0.724

2. 7 2组患者治疗前后GQOL-74量表生活质量评分比较表6 结果显示：治疗前，2 组患者GQOL-74 量表的社会功能、心理功能、躯体功能、物质生活等各项生活质量评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者GQOL-74 量表的社会功能、心理功能、躯体功能和物质生活等各项生活质量评分均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组的各项生活质量评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表6 2组胃癌患者治疗前后GQOL-74量表生活质量评分比较Table 6 Comparison of GQOL-74 scores between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s，分）

表6 2组胃癌患者治疗前后GQOL-74量表生活质量评分比较Table 6 Comparison of GQOL-74 scores between the two groups of gastric cancer patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组t值P值例数/例51 50社会功能治疗前43.15±3.28 42.97±4.03 0.178 0.859治疗后84.65±7.09①②73.14±6.52①8.480＜0.001治疗后81.46±7.12①②65.19±4.76①13.525＜0.001心理功能治疗前46.24±3.48 45.19±4.23 1.363 0.176治疗后78.43±6.57①②67.22±5.14①28.281＜0.001躯体功能治疗前40.13±3.26 41.07±3.35 0.201 0.842治疗后76.94±6.32①②64.08±5.31①11.061＜0.001物质生活治疗前47.46±5.28 48.03±4.79 0.568 0.571

3 讨论

近年来，胃癌的发病率和病死率日趋升高，严重威胁人们的生命健康。关于胃癌的具体发病机制目前尚未完全阐明，普遍认为其病因可能与环境、遗传和饮食习惯等因素相关[17-18]。由于胃癌早期无典型症状，很多患者在就诊时已处于晚期（在我国晚期胃癌患者占所有胃癌患者的50%以上），错过了治疗的最佳时机，从而导致疗效和预后不佳。西医治疗主要以放化疗、手术等综合治疗为主，但绝大多数化疗药物对肿瘤不具有靶向作用，对肿瘤细胞造成杀伤效果的同时，还可能对机体增殖活跃的正常组织细胞产生杀伤作用，导致患者对化疗产生耐受性，从而限制了化疗的长期使用[19]。常用的化疗方案多导致患者出现骨髓抑制，进而导致患者出现免疫系统紊乱[20]。中医学认为，胃癌发病与邪毒留滞、脾胃虚弱有关，脾胃虚弱是胃癌发病之本，痰瘀互结是致病之标[21]。近些年来，临床采用中药同步化疗治疗癌症，取得了较好的疗效。有研究[12]表明，地榆升白片辅助化疗可以改善化疗对Ⅱ期非小细胞肺癌术后患者骨髓组织的抑制，减少相关并发症。因此，本研究主要观察地榆升白片同步化疗对胃癌患者增效减毒的效果，并探讨其对免疫调节机制的影响。

本研究结果显示，治疗2 个疗程后，观察组的总有效率为78.4%（40/51），对照组为52.0%（26/50）；组间比较，观察组的总体疗效和总有效率均明显优于对照组（P＜0.01），且观察组患者消化道毒性和神经毒性的发生率均明显低于对照组（P＜0.05），表明化疗联合地榆升白片治疗的观察组患者治疗后消化道毒性及神经毒性的发生率均明显低于单纯化疗的对照组。其原因可能是，鞣花酸是地榆升白片的主要活性成分之一，具有抗血管生成的作用，对肝癌细胞、胃癌细胞、宫颈癌细胞等的生长均有明显的抑制作用[22]。地榆升白片主要由地榆等中药组成，具有较好的益气健脾、祛瘀散结之功效。研究[22]发现，地榆具有抗溃疡、止泻的作用，能够有效地抑制肠道蠕动，减少化疗药物对肠道表面的损伤，从而降低了腹胀腹泻、恶心呕吐等消化道不适的发生率；此外，地榆含有的鞣酸成分还具有抗炎、消肿的作用，可减少局部渗出，增加皮肤微血管的通透性，进而减少神经毒性的发生风险。

中医学认为，化疗药物为外来寒毒之邪，对脾肾功能具有一定损害，易导致脾肾亏虚，而脾肾参与气血化生，故脾肾亏虚往往是引起骨髓抑制的重要原因。本研究结果发现，观察组的血常规指标与治疗前相比无明显变化（P＞0.05），表明地榆升白片联合化疗可以明显拮抗骨髓抑制的发生。有研究[12]已证实，地榆升白片能够改善骨髓造血环境，提高骨髓微循环所需的血氧供应，促进造血干细胞的增殖分化，增加血细胞的数量，减少粒细缺乏等并发症；此外，地榆中的地榆皂苷作为有效成分之一，可以刺激骨髓粒单系祖细胞（CFU-GM）的集落数，进而降低骨髓抑制的风险。

研究发现，胃癌的发生和发展最主要的致病因素为机体内的免疫机制发生紊乱，其中的CD4+T淋巴细胞水平以及分泌的炎性因子可参与癌症的发展过程。本研究结果显示，治疗后，对照组的CD4+T细胞和CD4+/CD8+比值明显降低而CD8+T细胞明显升高（P＜0.05），观察组的CD4+T 细胞和CD4+/CD8+比值明显升高而CD8+T 细胞明显降低（P＜0.05），说明化疗可导致患者CD4+T 细胞的水平降低，即患者的免疫功能受损；而观察组采用联合用药，患者的CD4+T 细胞水平明显高于对照组（P＜0.01），说明地榆升白片可抵消化疗的影响。目前，其作用机制尚未完全阐明，可能与地榆升白片能刺激造血干细胞的分化，促进CD4+T细胞的生成，从而增加T细胞总数量，进而提高机体的免疫能力有关。此外，本研究结果还发现，治疗后，2 组患者GQOL-74 量表的社会功能、心理功能、躯体功能和物质生活等各项生活质量评分均明显升高（P＜0.05），且观察组的各项生活质量评分均明显高于对照组（P＜0.01），提示地榆升白片同步化疗可通过提高抗肿瘤效果和增强机体免疫功能，从而明显提高胃癌患者的生活质量。

综上所述，地榆升白片同步化疗对胃癌脾胃虚弱、痰瘀互结证患者疗效确切，可明显减少消化道和神经毒性及骨髓抑制等不良反应情况的发生，增强机体的免疫功能，改善患者的生活质量，值得临床上进一步推广应用。